文献情報
タイトル：Remote Asymmetric Induction with Vinylketene Silyl N,O-Acetal
著者：Shin-ichi Shirokawa, Masato Kamiyama, Tomoaki Nakamura, Masakazu Okada, Atsuo Nakazaki, Seijiro Hosokawa*, and Susumu Kobayashi (*Department of Applied Chemistry, Faculty of Science and Engineering, Waseda University)
基本情報：J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 42, 13604-13605.
受領日：2004/06/10
出版日：2004/09/30
DOI：10.1021/ja0465855
概要
キラルなビニルケテンシリルN,O-アセタールを用い、TiCl4を媒介とする高レジオおよびジアステレオ選択的なビニロガス向山アルドール反応を開発し た。本ビニロガス向山アルドール反応は、遠隔不斉誘導を制御するユニークで効果的な手段である。また、α位のメチル基は高い立体選択性を達成する上で重要である。本方法論は、合成の観点から、多くの天然ポリケチド製品に見られるδ-ヒドロキシ-α,γ-ジメチル-α,β-不飽和カルボニルユニットの一段階構築法を提供することが可能である。
日本語訳
互いに近接した部位（すなわち 1,2- または 1,3- 関係）における非環状立体化学を制御する方法は確立されているが1)、より離れた部位の立体選択性を制御する効果的な方法論は数が限られている2)3)。さらに、これらの不斉誘導は金属種による分子内キレートを利用することが多く、遠隔地での不斉誘導の有効かつ汎用的な方法論の開発は、有機合成における挑戦的な反応である4)。本通信では、ビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いた高立体選択的な向山アルドール反応5)6)について述べ、効率的かつ前例のない高度な遠隔不斉誘導を実現する方法を紹介する。
マディンドリンAの全合成7)の過程で、我々はα,β-不飽和キラルイミド 18) を位置および立体選択的にアルキル化し、キラル4級炭素を立体選択的に構築する方法を開発した (Scheme 1)。E–O-エノラート 2 の立体選択的な生成と 2 のジアステレオ選択的なアルキル化により、比較的高度な立体制御（約10:1）が達成できる。中間体のジエノラートアニオン 2 の立体化学は、TBSClで処理して90%の収率で 4 を得ることで確立した。4 が単一異性体として単離されたことから、4 を使って遠隔不斉誘導を念頭に置いたビニロガス向山アルドール反応を検討した。さらに、ビニルケテンシリルN,O-アセタールは未知であり、4 の反応性、立体化学的挙動に興味が持たれた。
まず、4 とモデルアルデヒドであるヘキサナールをルイス酸の存在下で反応させることを検討した。その結果、収率と立体選択性の両面で TiCl4が最も効果的であることがわかった9)。γ位でのみ反応が起こり、δ-ヒドロキシ-α-メチル-α,β-不飽和イミド 5a が収率 97%、ジアステレオ選択性 42:1 で得られている。新たに生成した不斉中心での立体化学は、既知化合物との比較により決定した10)。
非環状系でこれほど高い遠隔1,7-不斉誘導によるC-C結合形成の前例はほとんどない2)。Table 1に他の典型的なアルデヒドを用いた結果をまとめた。脂肪族アルデヒドでは優れたジアステレオ選択性が得られたが (entry 1-3) 、クロトンアルデヒドや2-メチル-2-ペンテナールのような共役アルデヒドでは中程度の収率と高い選択性が得られた (entry 4, 5)。主異性体の立体化学は、ベンズアルデヒドの場合を除き、修正Mosherの方法11)によって決定された12)。
クロトン酸由来のα,β-不飽和イミド 6 を 1 と同様の方法でビニルケテンシリルN,O-アセタール 7 に変換した (Scheme 2)。NOE実験により 7 の立体化学はZ–O-エノラートと確定した (Figure 1)。次に、シリルアセタール 7 とヘキサナールのTiCl4を介したビニロガス向山アルドール反応を行い、アルドール付加体 8 を 4:1 ジアステレオ選択性で 38%の収率で得た。収率が低いのは、7 が酸性条件下で相対的に不安定であるためと思われる。修正Mosherの方法によって決定された 8 の立体化学は5Sであることが判明した。興味深いことに、この立体化学は 5a の立体化学とは逆である。
今回のビニロガス向山アルドール反応では、α位のメチル基が高い立体選択性を達成するために重要である。我々は、Figure 2に描かれた遷移状態を提案する。オキサゾリジン-2-オン環はジエノールエーテル面に対してほぼ垂直であり、イソプロピル基はジエノールエーテルの上面に張り出していると仮定した13)。アルデヒドは、おそらく障害の少ない側から接近し、観察される立体化学（A）を与える。4 と 7 の場合、立体化学的挙動が正反対であることと、立体選択性の程度が異なることは、Figure 2に示したニューマン予想モデルによって合理化できる（4 はB、7 はC）。7 の場合、アルデヒドのアルキル基が不斉補助基XNの反対側の部位に位置しているため、上面からのヘキサナールの接近はキラルオキサゾリジン-2-オンによって効果的に阻止されない。その結果、7 のジアステレオ選択性は 4 のそれよりも低くなった。
2-メチル-2-ペンテノイックアシッドから得られるキラルイミド 9 をNaHMDSとTBSClを用いてエノールシリル化することを検討した。ビニルケテンシリルN,O-アセタール 10 を90%の収率で単一異性体として単離した。10 のE,E-立体化学はNOE実験により確立された。10 とヘキサナールのTiCl4を介した向山型アルドール反応により、アルドール付加体 11a (RC5H11) がほぼ単一異性体として収率 87%で得られた。11a の相対的および絶対的な立体化学は、既知の化合物との相関によって確立された14)。 他のアルデヒドを用いた結果をTable 2 にまとめている。すべての場合 (entry 2-4) で、我々は主要な異性体が反立体化学を持つと仮に仮定した。このことは、別の実験によって確認された15)。この戦略における 10 の優れた立体選択性は特筆に価する。4 の反応（遷移状態B）と類似して、主要な反異性体は遷移状態 D（Figure 3）から生成したと推測される。α-メチルとR基、δ-メチルとTiCl4の相互作用により、シン異性体に至る遷移状態Eは不利になる。
結論として、我々はキラルなビニルケテンシリルN,O-アセタール 4 および 10 が高い位置およびジアステレオ選択性でビニロガス向山アルドール反応を起こし、遠隔不斉誘導のユニークかつ有効な制御手段を提供することを見いだした。合成の観点からは、10 を用いた我々の方法は、多くのポリケチド天然物に見られるδ-ヒドロキシ-α,γ-ジメチル-α,β-不飽和カルボニルユニットを直接入手することが可能である16)。さらに最適化し、生物学的に興味深い天然物の合成に応用することを現在検討中である。
注釈
参考文献
1) (a) ComprehensiVe Organic Synthesis; Trost, B. M., Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991. (b) Oare, D. A.; Heathcock, C. H. Top. Stereochem., 1991, 20, 87. (c) Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. ReV., 1993, 93, 1307.
2) For reviews of the remote acyclic stereocontrol, see: (a) Mitchell, H. J.; Nelson, A.; Warren, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1899. (b) Mikami, K.; Shimizu, M.; Zhang, H.-C.; Maryanoff, B. E., Tetrahedron, 2001, 57, 2917.
3) (a) O’Malley, S. J.; Leighton, J. L., Angew. Chem., Int. Ed., 2001, 40, 2915. (b) Takemoto, Y.; Ishii, K.; Ibuka, T.; Miwa, Y.; Tada, T.; Nakao, S.; Tanaka, T.; Ohishi, H.; Kai, Y.; Kanehisa, N., J. Org. Chem., 2001, 35, 6116. (c) Denmark, S. E.; Fujimori, S., Org. Lett., 2002, 4, 3477. (d) Dias, L. C.; Bau´, R. Z.; de Sousa, M. A.; Zukerman-Schepector, J. Org. Lett., 2002, 4, 4325.
4) (a) Mikami, K.; Shimizu, M., J. Synth. Org. Chem. Jpn., 1993, 51, 3. (b) Thomas, E. J. Chemtracts: Org. Chem., 1994, 7, 207. (c) Sailes, H.; Whiting, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 1785. (d) Evans, D. A.; Hu, E.; Burch, J. D.; Jaeschke, G., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 5654.
(5) For a review of the vinylogous aldol reaction, see: Casiraghi, G.; Zanardi, F.; Appendino, G.; Rassu, G., Chem. ReV., 2000, 100, 1929.
6) (a) Evans, D. A.; Kozlowski, M. C.; Murray, J. A.; Burgey, C. S.; Connell, B., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 669. (b) Bluet, G.; Campagne, J. M., J. Org. Chem., 2001, 66, 4293. (c) Hassfeld, J.; Kalesse, M., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5093.
7) (a) Hosokawa, S.; Sekiguchi, K.; Enemoto, M.; Kobayashi, S., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6429. (b) Hosokawa, S.; Sekiguchi, K.; Hayase, K.; Hirukawa, Y.; Kobayashi, S., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6435. (c) Hosokawa, S.; Kobayashi, S., J. Synth. Org. Chem. Jpn., 2001, 59, 1103.
8) Abe, T.; Suzuki, T.; Sekiguchi, K.; Hosokawa, S.; Kobayashi, S., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9303.
9) Other Lewis acids such as BF3‚OEt2, Me2AlCl, TiCl2(OiPr)2, and SnCl4 were not effective in terms of yield and stereoselectivity.
10) Absolute configuration was determined by chemical correlation to (3R)-1,3-diacetoxyoctane (i, O3 then Me2S; ii, NaBH4; iii, Ac2O, Et3N). Barchi, J.; Moore, R. E.; Patterson, M. L. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8193.
11) Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kashman, Y.; Kakisawa, H., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4092.
12) Absolute configuration was determined by chemical correlation to (1S)-1,3-diacetoxy-1-phenylpropane (i, O3 then Me2S; ii, NaBH4; iii, Ac2O, Et3N). Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T., Tetrahedron, 1993, 49, 8211.
13) Energy-minimized conformation of 4 calculated using Spartan version ’04 version 1.0.1 (PM3) also supported the hypothesis.
14) Absolute configuration was determined by chemical correlation to methyl (2R,3R)-3-hydroxy-2-methyloctanoate (i, O3 then Me2S; ii, NaClO2; iii, TMSCHN2). Watabu, H.; Ohkubo, M.; Matsubara, H.; Sakai, T.; Tsuboi, S.; Utaka, M., Chem. Lett., 1989, 12, 2183.
15) Absolute configuration of the hydroxyl group of 11b and 11c was determined by modified Mosher’s method. (a) 11b was converted to the known (4S,5R)-4-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxane. Harada, T.; Egusa, T.; Igarashi, Y.; Kinugasa, M.; Oku, A. J. Org. Chem. 2002, 67, 7080. (b) Relative stereochemistry of 11c was determined by correlating to (1S)-1-[(5S)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-4-yl]-ethanone. Toshima, K.; Jyojima, T.; Yamaguchi, H.; Noguchi, Y.; Yoshida, T.; Murase, H.; Nakata, M.; Matsumura, S., J. Org. Chem., 1997, 62, 3271. (c) 11d was converted to the known (2S,3S)-2-methyl-1-phenylpropane-1,3-diol. Abiko, A.; Liu, J.; Masamune, S., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2586.
16) (a) O’Hagan, D. The Polyketide Metabolites; Ellis Horwood: Chichester, U.K., 1991. (b) O’Hagan, D., Nat. Prod. Rep., 1995, 12, 1. (c) Katz, D.; Donadio, S., Annu. ReV. Microbiol., 1993, 47, 875.
