ビニロガス向山アルドール反応（Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction, VMAR）は、立体中心とα,β-不飽和カルボニルを同時に導入することにより、サイズの大きなポリケチド合成の有用な反応である。VMARは多くの天然物合成に用いられている。
概要
- 立体中心とα,β-不飽和カルボニル基の同時誘導によって大きなポリケチド部を合成する
- s-trans-シリルジエノールエーテルは高い選択性でアルデヒドと反応する
- ルイス酸としてSnCl4を用いることで、シリルジエノールエーテルが異性化し、高い立体選択性でγ付加体が得られる
- 触媒量の水を添加するで促進される場合もある
向山アルドール反応は、シリルエノールエーテルやケテンシリルアセタールを用いたアルドール反応である。その中でも、ビニロガスすなわちシリルジエノールエーテルを用いたアルドール反応はVMARと呼ばれる。
キラルなシリルジエノールエーテルとアルデヒドを用いたVMARは、小林アルドール反応とも呼ばれる。
歴史
1975年に初めて報告された。その後、天然物の全合成に多く用いられている。
反応機構
ルイス酸によって活性化されたアルデヒドに、シリルジエノールエーテルが攻撃する。
X線とNOE相関によって、シリルジエノールエーテルは下に示した構造をとることが推定されている。オキサゾリジノンは、双極子反発を避けるため、ジエン平面と垂直になっている。その結果、オキサゾリジノンの2位（今回はイソプロピル）との立体反発を避けるため、アルデヒドは下面から近づく。
実験手順
窒素雰囲気下、ジクロロメタンとアルデヒドを加えて撹拌する。-78℃にて、四塩化チタンを滴加して10分間撹拌したのち、シリルジエノールエーテルを加える。-40℃に昇温し、TLCにて原料の消失を確認したのち、重曹水と酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロッシェル塩）でクエンチする。
実験のコツ
系中が複雑になりやすいので、TLCでの検出作業に気を付ける。
発展
酢酸型ビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いた遠隔不斉誘導
ルイス酸としてSnCl4およびBF3･OEt2を用いると、それぞれO-シリル化5R-および5S-付加体を選択的に得られる。（上図ではOH基が付いている炭素の立体選択性）
Sagawa, Naoya; Haruka Sato; and Seijiro Hosokawa, Organic letters, 2017, 19 (1), 198–201. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03476
syn選択的なVMAR
VMARは、anti選択的な反応が多く知られている。
しかし、アルデヒドのα位にルイス酸とキレート可能な官能基が付いている場合、syn選択的となる。
Z,E-シリルジエノールエーテルを用いたVMAR
応用例
参考文献
1) Teruaki Mukaiyama, Akihiko Ishida, Chem Lett., 1975, 4, 319-322.
2) Casiraghi, Giovanni, Franca Zanardi, Giovanni Appendino, Gloria Rassu, Chemical reviews, 2000, 100 (6), 1929–1972. DOI: 10.1021/cr990247i
3) S.E. Denmark, J.R. Heemstra Jr., G.L. Beutner, Angew Chem Int Ed, 2005, 44, 4682-4698.
4) M. Kalesse, Top Curr Chem, 2005, 244, 43-76.
5) V. Bisai, Synthesis, 2012, 44, 1453-1463.
6) Cordes, Martin, Markus Kalesse, The Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction in Natural Product Synthesis, 1st ed; In Modern Methods in Stereoselective Aldol Reactions, Wiley‐VCH, 2013; pp. 83-154.
7) M. Kalesse, M. Cordes, G. Symkenberga, H.-H. Lu, Nat. Prod. Rep., 2014, 31, 563-594. DOI: 10.1039/c3np70102f
8) Seijiro Hosokawa, Tetrahedron letters, 2018, 59, 77-88. DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.11.056
9) Sagawa, Naoya, Haruka Sato, and Seijiro Hosokawa, Organic letters, 2017, 19 (1), 198–201. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03476
10) Naoya Sagawa, Hiroki Moriya, Seijiro Hosokawa, Org. Lett., 2017, 19 (1), 250-253. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03549
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