LDA（リチウムジイソプロピルアミド）完全解説｜Z選択的エノラート生成・類似塩基との比較

有機合成を学んでいると、必ずと言っていいほど登場する試薬があります。LDA（リチウムジイソプロピルアミド）です。

ケトンをエノラート化したい。でも求核付加も避けたい。反応の位置を正確にコントロールしたい——。そんな場面でLDAは力を発揮します。

ところが、LDAについて調べると「強塩基」とだけ書かれた記事が多く、生じるエノラートのE/Zがどう決まるのか、LiHMDSとどう使い分けるのかを体系的に解説したものが意外と少ないです。この記事では、LDAの基礎から院試対策まで一気通貫で解説します。

LDA（リチウムジイソプロピルアミド）とは

LDA（Lithium Diisopropylamide）は、リチウムジイソプロピルアミドの略称で、有機合成化学において最も広く使われる非求核性強塩基のひとつです。

構造は単純で、窒素原子にリチウムと2つのイソプロピル基が結合しています。

共役酸であるジイソプロピルアミン（DIPA, ((CH₃)₂CH)₂NH）の pKa がおよそ36であることから、LDAはその共役塩基としてpKa 36以下の化合物のプロトンを定量的に引き抜くことができます。

LDAの合成

LDAは研究室で簡単に調製できます。ジイソプロピルアミン（DIPA）にn-ブチルリチウム（nBuLi）を低温下で加えるだけです。

nBuLi（pKa共役酸 ≈ 50）がDIPA（pKa ≈ 36）のN–H結合のプロトンを引き抜き、LDAが定量的に生成します。副生するn-ブタンは反応に関与しないため、精製は不要です。

LDAの3つの特徴

LDAが有機合成で広く使われる理由は、次の3つの特徴に集約されます。

LDAを使った主要反応

1. ケトン・エステルのエノラート生成

LDAの最も重要な用途は、カルボニル化合物の定量的エノラート化です。

LDAを用いると、基質のα位プロトンが定量的に引き抜かれ、エノラートイオンが生成します。このエノラートは後続の反応（アルキル化・アルドール反応・アシル化など）に用いられます。

2. キネティックエノラート vs サーモダイナミックエノラート

非対称ケトン（α位に異なる置換基を持つもの）をエノラート化すると、2種類のエノラートが考えられます。

条件	塩基	温度	生成物	理由
キネティック制御	LDA（強塩基・不可逆）	−78°C	立体的に接近しやすいα-H 側のエノラート（置換基少ない側）	速度論的優先（活性化エネルギーが低い方）
サーモダイナミック制御	NaOEt・K2CO3（弱塩基・可逆）	高温 or 長時間	より安定なエノラート（置換基多い側）	平衡が安定な生成物側に移動

3. 位置選択的エノラート生成（LDAの立体的嵩高さの活用）

LDAのイソプロピル基はかさ高く、立体的に空いた側のα-Hを優先的に引き抜きます。これを利用して、複数のα位を持つカルボニル化合物でも位置選択的にエノラートを生成できます。

LDAで生じるエノラートのE/Zはどう決まるか（Ireland模型）

プロピオン酸エステルや3-ペンタノンのように、α炭素に置換基R’を1つ持つカルボニル化合物をエノラート化すると、C=C結合の幾何異性体が2種類生じえます。どちらが主になるかは基質（カルボニル炭素上の置換基）・塩基・溶媒で決まり、その説明として最もよく使われるのがIreland（アイルランド）の遷移状態モデルです（Ireland, Mueller, Willard, 1976）。

まずE/Zの表記規約をそろえる

エノラートのE/Zは、CIP順位則でそのまま命名するとエステルのときに記号が逆転します（チオエステルも同様）。カルボニル炭素側の2つの置換基のうち、ケトンではOLi（O）がアルキル基（C）より、アミドではOLi（O）がNR₂（N）より優先されますが、エステルではOLiとORがどちらも酸素なので次の原子で比べることになり、O–C（OR）がO–Li（OLi）より優先されるからです。

そこでこの記事では、O–金属（OLi）を常に最優先とみなす慣用表記（Evansらが使う表記で、Z(O)／E(O)と書かれることもあります）で統一します。

・(Z)-エノラート：OLiとα置換基R’が二重結合の同じ側（シス）
・(E)-エノラート：OLiとR’が反対側（トランス）。言い換えると、R’はカルボニル炭素上のもう一方の置換基（エステルならOR、ケトンなら反対側のアルキル基）とシス

結論：THF中は(E)、HMPAを加えると(Z)

Irelandらは、LDA（1.1当量、−78 °C）でエノラート化し、生じたエノラートをTBSClで捕捉して幾何異性体の比を調べました。THF中とHMPA共存下（23 vol% HMPA–THF）で、選択性がはっきり逆転します。

基質	LDA／THF	LDA／THF–HMPA
エステル（ブタン酸メチル）	(E)が主（E:Z = 91:9）	(Z)が主（E:Z = 16:84）
ケトン（3-ペンタノン）	(E)が主（E:Z = 77:23）	(Z)が主
アミド（N,N-ジアルキルアミド）	(Z)が強く優先	—

エステル・ケトンの比はIrelandらの研究（Willardの博士論文に掲載）のシリル化体の比、表記はOLi最優先の規約です。アミドの傾向は教科書レベルで確立したもので、ここでは比は示しません。Willardの博士論文（Ireland研究室, 1976）には、THF中で生じたエノラートが後からHMPAを加えても異性化しないことも示されており、この選択性は脱プロトン化の段階で決まる速度論的なものです。

Irelandの六員環いす形遷移状態

LDAのLiがカルボニル酸素に配位し、窒素がα-Hを引き抜きます。このときLi–O=C–Cα–H…Nの6原子が環をつくるいす形遷移状態を考えます。α炭素上のR’は環の擬エクアトリアルか擬アキシアルのどちらかを向き、それぞれ別の反発を受けます（Xはカルボニル炭素上のもう一方の置換基：エステルならOR、ケトンならアルキル基、アミドならNR₂）。

  環をつくる6原子：Li – O = C – Cα – H … N（– Li に戻る）

  TS-A：R' が擬エクアトリアル
    R' と X が同一平面で近づく → A(1,3)歪み
    → 生成物：R' と X がシス（OLi と R' はトランス）＝ (E)

  TS-B：R' が擬アキシアル
    R' と 窒素上のイソプロピル基が近づく → 1,3-ジアキシアル反発
    → 生成物：OLi と R' がシス ＝ (Z)

どちらが勝つかは「1,3-ジアキシアル反発」と「A(1,3)歪み」の大小で決まります。

・THF中のエステル：Liがカルボニル酸素にしっかり配位した締まった環状遷移状態になり、R’が擬アキシアルだとイソプロピル基との1,3-ジアキシアル反発が大きい。一方、ORは酸素で始まる小さな置換基なのでA(1,3)歪みは小さい → TS-Aが有利で(E)が主
・THF中のケトン：Xがアルキル基（3-ペンタノンならエチル基）になるぶんA(1,3)歪みが大きくなり、(E)選択性はエステルより下がる（77:23）。Xをさらに大きくすると(Z)が主になる方向に傾く
・アミド：NR₂の置換基がカルボニル面内に張り出すためA(1,3)歪みが非常に大きく、TS-Bが有利 → (Z)が強く優先

HMPAで逆転する理由：HMPAは強いLewis塩基としてLi⁺を溶媒和し、Liとカルボニル酸素の配位を弱めます。環状の遷移状態がゆるんだ（開いた）形になると、イソプロピル基との1,3-ジアキシアル反発が効かなくなり、残るのはR’とXのA(1,3)歪みだけです。R’はXから離れる向きを取るので、(Z)が主になります。Willardの博士論文（Ireland研究室, 1976）では、「THF中ではLiが配位したカルボニル酸素が実効的にORより嵩高くなり、HMPA中ではその配位が弱まって小さくなる」という形でこの逆転が説明されています。

類似塩基との比較表

「強くて求核性の低い塩基」はLDAだけではありません。目的に応じた塩基選択が、収率と選択性を左右します。

塩基	略称	共役酸pKa	求核性	Z/E選択性	特徴・用途
リチウムジイソプロピルアミド	LDA	≈ 36	低	THF中は(E)優先（エステル・単純なケトン）／HMPA共存で(Z)優先	最も汎用的。ケトン・エステルのエノラート化。キネティック制御。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド	LiHMDS	≈ 26（THF）	最低	—	LDAより弱いが嵩高い。エステル・ラクトンの温和な脱プロトン化。感度の高い基質に。
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド	KHMDS	≈ 26（THF）	最低	基質・条件に依存	K塩でLiより配位が弱く、Li塩とは会合状態や反応性が変わる。Horner-Wadsworth-Emmons反応との組み合わせに。
リチウムテトラメチルピペリジド	LiTMP	≈ 37	最低	基質・条件に依存	LDAより嵩高く求核性が極めて低い。立体障害の大きな基質のプロトン引き抜きに。
n-ブチルリチウム	nBuLi	≈ 50	高	—	最強塩基。ただし求核性が高くカルボニルに1,2-付加しやすい。ケトンのエノラート化には原則使わない。
水素化ナトリウム	NaH	≈ 35	なし（H2発生）	—	固体・ヘテロ系。反応が遅い。サーモダイナミック条件でのエノラート化に。

実験上の注意点

LDAは空気・水に対して非常に敏感な試薬です。適切な取り扱いが収率と再現性を左右します。

院試・定期試験での頻出パターン

頻出パターン①：適切な塩基を選ぶ問題

問：次の変換に最も適した塩基を選べ。
    （a）LDA　（b）NaOH　（c）K2CO3　（d）nBuLi

ケトンを定量的にエノラート化し、アルデヒドと反応させたい（アルドール反応）。

→ 正解：(a) LDA
  理由：
  ①不可逆的脱プロトン化でキネティックエノラートを与える
  ②求核性が低くカルボニルへの1,2-付加が起きない
  ③NaOHやK2CO3は弱すぎてケトンの完全エノラート化ができない
  ④nBuLiは求核性が高くカルボニルに1,2-付加する

頻出パターン②：エノラートの位置選択性

問：2-メチルシクロヘキサノンにLDA（−78°C）を作用させた後、
    CH3Iを加えると主にどの位置がアルキル化されるか。

→ C-6位（置換基の少ない側、立体的に空いた側）が主生成物

  理由：
  LDA → キネティック制御
  立体障害の小さいC-6のα-H が速度論的に引き抜かれやすい
  ∴ C-6エノラートが優先 → C-6でアルキル化

頻出パターン③：エノラートのE/Zを問う問題

問：プロピオン酸エチルをLDA（−78 °C, THF）でエノラート化したとき、
    主に生じるのは「OLiとメチル基がシス」のエノラートか、
    「トランス」のエノラートか。HMPAを加えて行うとどうなるか。

→ THF中：OLiとメチル基がトランスのエノラートが主
           （OLi最優先の表記で(E)。CIP順位則で命名すると(Z)）
  HMPA共存：OLiとメチル基がシスのエノラート（同じ表記で(Z)）が主

  理由：
  Ireland遷移状態モデル（Li–O=C–Cα–H…Nのいす形6員環）
  THF中：メチル基が擬アキシアルだとN上のイソプロピル基と
          1,3-ジアキシアル反発 → メチル基は擬エクアトリアル（OEt側）
          → (E)
  HMPA ：Li+が溶媒和されて環状TSがゆるみ、1,3-ジアキシアル反発が消える
          → メチル基とOEtのA(1,3)歪みを避ける向き → (Z)
  どちらも脱プロトン化段階で決まる速度論的な選択

まとめ

反応の全体像は有機反応10大機構の地図で、試薬の使い分けは有機化学の試薬を選ぶ基準で一覧できます。

参考文献

• R. E. Ireland, R. H. Mueller, A. K. Willard, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2868–2877. DOI: 10.1021/ja00426a033
• A. K. Willard, Ph.D. Thesis, California Institute of Technology, 1976. https://thesis.caltech.edu/10582/
• M. Hamell, R. Levine, J. Org. Chem. 1950, 15, 162–168. DOI: 10.1021/jo01147a026
• D. B. Collum, A. J. McNeil, A. Ramirez, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3002–3017. DOI: 10.1002/anie.200603038
• J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organic Chemistry, 2nd ed., Oxford University Press, 2012.

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