ワインレブアミド化【Weinreb amide synthesis】

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ワインレブアミド化は、ワインレブケトン合成に用いるワインレブアミドを合成する手法である。エステルおよびカルボン酸塩化物と有機リチウムおよび有機マグネシウム化合物との反応は、中間体のケトンが依然として有機金属試薬に対して高い反応性を示すため、高収率でケトンを得ることはできない。しかし、対応するWeinrebアミドに誘導体化した後、有機金属化合物と反応させると、最初の付加体が安定化し、それ以上反応しないため、目的のケトンを得ることができる。

概要

• ワインレブアミドにおいてはヒドリドやグリニャール試薬などが求核付加して生じるN-メトキシヘミアミナールが、2つの酸素原子が金属アルコキシドの金属に配位したキレート構造を作ることにより安定化される
• 安定化されたN-メトキシヘミアミナールからはアミノ基の脱離・放出が起こりにくく、系内ではアルデヒドやケトンに変わりにくいため 2当量目の求核剤の付加反応が抑えられる

歴史

1977年にスティーヴン・ワインレブらによって報告された。

反応機構

ふつうのアミドやエステルに有機金属試薬を作用させると、ケトンで止まらずに3級アルコールまで進んでしまいます。Weinrebアミドがケトンで止まる理由は、反応性の差ではなく中間体が壊れないことにあります。

段階	何が起こるか
① 求核付加	有機金属試薬の炭素がカルボニル炭素を攻撃し、四面体中間体ができる
② キレートで固定される	できたN-メトキシヘミアミナールは、アルコキシドの酸素とN-メトキシ基の酸素の2つが金属に配位した環状構造をとる
③ 崩壊しない	ふつうならここでアミンが脱離してケトンが生じ、そのケトンが2当量目に攻撃される。キレートが安定なので、この崩壊が反応中に起こらない
④ 後処理で初めてケトンになる	水や酸を加えて金属を外すと、キレートがほどけてケトンが得られる

同じ理由で、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）で還元するとアルデヒドで止まります。ヒドリドが1つ入った時点でキレートが組まれ、アルデヒドが系中に遊離しないためです。

実験手順

窒素雰囲気下、0℃にてアミン塩酸塩にトリメチルアルミニウムをゆっくり滴加し、室温に昇温する。1時間後、気体の発生がないことを確認し、エステルを加える。TLCにて原料の消失を確認した後、水とロッシェル塩を加えて反応を停止させる。

実験のコツ

活性種を調製する際、メタンが発生して塩が溶解する。

応用例

いずれも「1回だけ付加させたい」場面で使われます。

やりたいこと	Weinrebアミドを使うと
カルボン酸誘導体からケトンを作る	有機リチウムやGrignard試薬を作用させる。3級アルコールまで進まないので、試薬を過剰に使っても収率が落ちない
アルデヒドを作る	DIBALで還元する。アルコールまで落ちず、アルデヒドで止まる
全合成で断片どうしをつなぐ	官能基を多く持つ断片でも、狙った位置に1回だけ炭素を入れられる

参考文献

1) Levin, Jeremy I., Turos, Edward, Weinreb, Steven M, Synthetic Communications, 1982, 12, 13, 989–993.

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