リーベスカインド・スローグルカップリングとは？塩基不要の理由

鈴木・宮浦カップリングは強力ですが、必ず塩基を必要とします。ホウ素を活性化してトランスメタル化を進めるためです。ところがこの塩基が、エピマー化しやすいα位やエステル・ラクトンを持つ基質ではそのまま弱点になります。

リーベスカインド・スローグルカップリングは、塩基を使わずにケトンを作るクロスカップリングです。2000年に Liebeskind と Srogl が報告しました。鍵になるのは、塩基の代わりに銅に硫黄を引き受けさせるという発想です。

リーベスカインド・スローグルカップリングとは

チオエステルとボロン酸を、パラジウム触媒と銅(I)塩のもとでカップリングさせ、ケトンを得る反応です。

最大の特徴は中性条件で進むことです。塩基も強酸も使いません。

なぜ塩基がいらないのか

クロスカップリングの一般的な流れは「酸化的付加 → トランスメタル化 → 還元的脱離」です。塩基が必要になるのはトランスメタル化の段です。

鈴木・宮浦カップリングでは、ホウ素は中性のままだと有機基を Pd へ渡しません。水酸化物イオンがホウ素に配位して四配位のボロナートになり、炭素が渡せるようになります。これが「塩基が必須」の理由です。

この反応では、別の仕掛けでトランスメタル化を進めます。

銅が硫黄を引き受ける

Pd がチオエステルのアシル炭素–硫黄結合に酸化的付加すると、Pd 上にチオラート（–SR'）が残ります。このままでは Pd–S 結合が強く、ボロン酸からの炭素移動が進みません。

ここで銅(I)が働きます。銅は硫黄との親和性が高く、Pd 上のチオラートを引き抜いて自分が受け取ります。硫黄が外れた Pd はボロン酸から有機基を受け取れるようになり、トランスメタル化が進みます。

カルボキシラートも効いている

銅源としてCuTC（チオフェン-2-カルボン酸銅(I)）がよく使われます。対照実験から、銅カチオンとカルボキシラート対アニオンの両方が必要であることが示されています。単なる銅塩ではなく、カルボン酸銅という形が効いています。

銅は当量必要

銅は生成した硫黄をチオラート銅として取り込んでしまうため、触媒サイクルに戻りません。したがって当量（化学量論量）が必要です。これはこの反応の実務上の欠点で、スケールアップの際にコストと廃棄物の問題になります。

鈴木・宮浦カップリングとの違い

	リーベスカインド・スローグル	鈴木・宮浦
求電子剤	チオエステル・スルフィド	ハロゲン化アリール・トリフラート
生成物	ケトン（C–C 結合がアシル炭素上）	ビアリールなど
塩基	不要	必須
助触媒	銅(I)を当量	不要
向いている基質	塩基に弱い基質・エピマー化しやすいα位	一般的な芳香環どうしの連結

使える基質の広さ

硫黄が脱離基として働くという枠組みなので、チオエステル以外にも展開できます。

ヘテロ環のスルフィドが使える点は実用上大きく、医薬品合成でヘテロ環どうしをつなぐ場面で選ばれます。チオエステルはペプチド化学でも扱いやすい官能基なので、生体関連分子の修飾にも向きます。

どんなときに選ぶか

まとめ

クロスカップリングを「酸化的付加 → トランスメタル化 → 還元的脱離」の枠で理解しておくと、どの段が律速で、何がそれを助けているのかという目で新しい反応を読めるようになります。この反応は、その読み方の良い練習になります。

よくある質問