ギルマン試薬とは｜有機銅による1,4-付加とカップリング【院試対策】

α,β-不飽和ケトンにグリニャール試薬を加えると、カルボニル炭素を攻撃してアルコールになります。狙いどおりのこともありますが、二重結合の先にアルキル基を入れたいときには使えません。

そこで登場するのがギルマン試薬（有機銅リチウム、R₂CuLi）です。同じアルキル基を運ぶのに、入る場所が変わります。

しかもこの試薬には、グリニャールにはできない仕事がもう2つあります。ハロゲン化アルキルとのカップリングとエポキシドの開環です。この記事では、その3つの使い方を押さえます。

作り方——CuI を2当量の R−Li で処理する

2 R−Li  ＋  CuI   →   R2CuLi  ＋  LiI
                        ギルマン試薬（ジアルキル銅リチウム）

  溶媒 : Et2O・THF
  温度 : −78 °C 〜 0 °C（熱に弱い）
  ※ その場で調製してそのまま使う。単離しない

1価の銅に有機基が2つ結合し、全体として陰イオンになった錯体です。こうした有機銅アート錯体をまとめてクプラートと呼びます。

用途1：1,4-付加（共役付加）

最も重要な使い方です。α,β-不飽和カルボニル化合物に対して、β位の炭素にアルキル基が入ります。

        O                          O
        ‖                          ‖
  R'−C−CH=CH2   ＋ R2CuLi  →   R'−C−CH2−CH2−R
                                   1,4-付加（β位に R が入る）

  同じ基質に R−MgX を使うと …

        OH
        |
  R'−C−CH=CH2                1,2-付加（カルボニル炭素に R が入る）
        |
        R

生成したエノラートは、そのまま次の求電子剤で捕まえられます。

R2CuLi で 1,4-付加  →  リチウムエノラートが生じる
                          →  その場で R''−X やアルデヒドを加える
                          →  β位と α位に1回の操作で2つ置換基が入る

  これをタンデム（逐次）共役付加−アルキル化という

ワンポットで炭素を2か所伸ばせるので、天然物合成の骨格構築で多用されます。エノラートそのものはケト-エノール互変異性、共役付加の反応一般はマイケル付加で扱っています。

用途2：ハロゲン化アルキルとのカップリング

ギルマン試薬は、ハロゲン化アルキルと直接 C−C 結合を作れます。これをCorey–House 合成と呼びます。

R2CuLi  ＋  R'−X   →   R−R'  ＋  RCu  ＋  LiX

  R'−X の反応性 : 第一級 > 第二級 >> 第三級（第三級は使えない）
  R 側          : アルキル・アリール・ビニルいずれも可

Pd触媒で sp³ を繋ぐ難しさは根岸カップリングで扱いました。ギルマン試薬はその問題を、そもそも Pd を使わないことで回避しています。

用途3：エポキシドの開環

R2CuLi ＋ エポキシド  →  置換基の少ない炭素を攻撃（SN2的）
                          →  アルコールが生じる
                          →  立体は反転（背面攻撃）

塩基性条件での開環と同じく、混んでいないほうの炭素に入ります。酸性条件では逆になるので、条件とセットで覚えてください。アルキル基を入れながら同時にヒドロキシ基を作れるのが、この反応の使いどころです。

有機金属試薬の使い分け

機構をどう書くか

クプラートの機構は単純な求核付加ではありません。現在は次のように理解されています。

つまりギルマン試薬は、触媒サイクルを回さずに1回だけ同じことをする試薬と見ることができます。答案では「柔らかい求核剤が β位を攻撃する」で足りますが、上の描像まで書けると理解の深さが伝わります。

実験条件のコツ

大学院入試での問われ方

「α,β-不飽和ケトンに R2CuLi を作用させたときの生成物を書け」
      → β位に R が入った 1,4-付加体（グリニャールなら 1,2-付加）

「グリニャール試薬との違いを説明せよ」
      → 有機銅は柔らかい求核剤なので β位を攻撃する。
        さらにハロゲン化アルキルとカップリングでき、エステルを攻撃しない

「R2CuLi を2当量必要とする理由は」
      → 2つの R のうち反応に使われるのは1つだけで、もう1つは残るため

「1,4-付加のあと、そのまま R'−X を加えると何が起きるか」
      → 生じたエノラートがアルキル化される（タンデム共役付加−アルキル化）。
        β位と α位に1回で2つ置換基が入る

「Pd触媒のクロスカップリングと機構的にどう関係するか」
      → Cu(I)→Cu(III)→Cu(I) の酸化的付加—還元的脱離で、骨格は同じ。
        ただしクプラートは当量使う

まとめ

なぜ柔らかい求核剤が β位を選ぶのかはHSAB則、共役付加という反応そのものはマイケル付加、Pd触媒で sp³ を繋ぐ難しさは根岸カップリングで扱っています。

よくある質問