レフォルマトスキー反応とは？亜鉛エノラートが自己縮合を防ぐ仕組み

エステルのα位を使って炭素–炭素結合を作りたい。素直に考えれば、強塩基でエノラートにしてアルドール反応です。ところがエステルの場合、これがうまくいかないことがあります。生じたエノラートが、まだ反応していないエステル自身を攻撃してしまう（クライゼン縮合）からです。

レフォルマトスキー反応は、この問題を塩基を使わずにエノラート等価体を作ることで回避します。1887年に Sergey Reformatsky が報告した古い反応ですが、いまも「エステルのα位を安全に使う」場面で現役です。

レフォルマトスキー反応とは

α-ハロエステル（多くはα-ブロモエステル）に金属亜鉛を作用させて亜鉛エノラートを作り、これをアルデヒドやケトンに付加させてβ-ヒドロキシエステルを得る反応です。

生成物のβ-ヒドロキシエステルは、脱水すればα,β-不飽和エステルになり、還元すれば1,3-ジオールになります。使い勝手のよい中間体です。

反応機構——金属を挿し込んでから付加させる

① 亜鉛が C–Br 結合に挿入する

金属亜鉛がα-ハロエステルの炭素–臭素結合に酸化的付加し、炭素–亜鉛結合をもつ有機亜鉛化合物ができます。これが亜鉛エノラートです。

ここで重要なのは、この操作に塩基がいらないことです。エノラートを「プロトンを抜いて作る」のではなく、「ハロゲンを金属で置き換えて作る」。発想そのものが違います。

② カルボニル化合物に付加する

亜鉛エノラートの炭素が求核剤として働き、アルデヒドやケトンのカルボニル炭素を攻撃します。このとき亜鉛がカルボニル酸素に配位した六員環の遷移状態を経ると考えられています（Zimmerman–Traxler 型）。

③ 後処理でアルコールにする

生じた亜鉛アルコキシドを酸で処理すると、β-ヒドロキシエステルが得られます。

なぜ自己縮合が起きないのか

この反応の価値は、ここに尽きます。

エステルを強塩基（NaOEt など）で処理すると、生じたエノラートが別のエステル分子のカルボニル炭素を攻撃し、クライゼン縮合が進んでβ-ケトエステルができます。狙った相手がいるのに、仲間どうしで反応してしまうわけです。

レフォルマトスキー反応では事情が違います。

つまり「弱い求核剤」であることが、そのまま選択性になっているという設計です。

グリニャール試薬との違い

同じ有機金属でも、グリニャール試薬ではこの変換はできません。

	亜鉛エノラート（レフォルマトスキー）	グリニャール試薬
金属	Zn	Mg
C–金属結合の分極	中くらい	大きい（強い求核剤）
エステルとの反応	反応しない（だから共存できる）	反応する（2回付加して3級アルコールに）
エステル基をもつ試薬	作れる	作れない（自分自身を攻撃する）

α-ブロモエステルからグリニャール試薬を作ろうとしても、できた試薬が別の分子のエステル基を攻撃してしまいます。亜鉛の「おとなしさ」があってはじめて、エステル基をもった有機金属試薬が成立するわけです。

実験でつまずきやすいところ

亜鉛が反応を始めない

金属亜鉛の表面は酸化被膜に覆われており、そのままでは酸化的付加が進みません。亜鉛の活性化が必要です。希塩酸で洗って乾燥させる、ヨウ素や 1,2-ジブロモエタンを少量加える、亜鉛–銅対を使う、といった方法がとられます。

溶媒と温度

THF やベンゼン、エーテルなどが使われ、加熱還流することが多い反応です。発熱して急に進むことがあるため、いったん開始したら発熱に注意します。

水分

有機亜鉛化合物は水で分解します。溶媒とガラス器具は乾燥させ、不活性ガス下で行います。

どこで使うか

β-ヒドロキシエステルは、次の3方向へ展開できます。

現代では、亜鉛エノラートの代わりにLDAで低温エノラート化する方法や、シリルエノールエーテルを使う向山アルドール反応が選ばれる場面も増えました。それでも、塩基を使えない基質や、穏やかな条件が必要なときには今も有効な選択肢です。

まとめ

よくある質問