文献情報
タイトル：Syn-Selective Kobayashi Aldol Reaction Using the E,E-Vinylketene Silyl N,O-Acetal
著者：Yuki Mukaeda, Takuya Kato, Seijiro Hosokawa* (*Department of Applied Chemistry, Faculty of Science and Engineering, Waseda University)
基本情報：Org. Lett., 2012, 14, 20, 5298-5301.
受領日：2012/10/06
出版日：2012/10/04
DOI：10.1021/ol3024677
概要
小林アルドール反応は、ポリケチド骨格を合成する最も強力な方法の一つであり、天然物の全合成に応用されている。この方法論はアンチアルドール生成物の構築にも利用されており、合成選択的な小林アルドール反応の前例はわずかしか知られていない。E,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタールと過剰量のルイス酸を用いた合成選択的な小林アルドール反応について紹介する。
日本語訳
向山型アルドール反応（VMAR）は、ポリケチド化合物の合成に最も有用な方法の一つである(1)。(1) 最近では、不斉VMARが開発され、天然物の合成に応用されています。(2) これらの方法論の中でも、小林アルドール反応は成功し、天然物の合成に広く応用されています(Scheme 1)。(3) E,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタール1は、1当量のルイス酸の存在下でアルデヒドと反応し、高い立体選択性で反付加体2を与える。
この方法論はアンチアルドール生成物の構築に用いられており、合成選択的な小林アルドール反応に関する先例はわずかしか知られていない。Kobayashiのグループは、α-ヘテロ原子置換アルデヒドaの顔面選択性を切り替えることにより、選択的にsynアダクトが得られることを見出した(Scheme 2, eq 1)。(4) Chen のグループは、小林アルドール反応において、キレート化が可能なアルデヒドで syn 形成物が得られることを報告した (eq 2)。(5) さらに最近、Kalesse は 1-E, 3-Z-vinketene silyl N,O-acetal 4 が高い立体選択性でシンアダクト 5 を与えることを発表した (eq 3)。(6) ここでは、過剰量のルイス酸を用いることで、1-E,3-E-ビニルケテンシリルN,O-アセタール1との合成選択的な小林反応を紹介する (eq 4)。この付加体 3 の立体化学は、Kalesse の付加体とは異なる立体中心を有している。
ルイス酸の量と付加体の立体化学の関係を表 1 に示す。等量のアルデヒド c と E,E- ビニルケテンシリル N,O- アセタール 1 を 1 等量の TiCl4 と反応させるとアンチアダクト 2c が優勢に得られ（表 1、エントリ 1）、アルデヒドとルイス酸の量が 1:2 等量の場合はシンアダクトが主要生成物として得られ、他のジア ステレオマーは一義的に観察された（表 1、エントリ 3）。3 等量の TiCl4 で処理すると反応が促進され、syn adduct 3c が優勢に得られた (Table 1, entry 4)。アルデヒド、E,E-ビニルケテンシリル N,O- アセタール 1、および TiCl4 を 1:1.5:4 等量含む条件では、優れた収率と選択性が観察されました（表 1、エントリ 6）。また，Lewis 酸を多く添加しても収率および選択性には影響しなかった (表 1，エントリ 7)。合成したアダクト 3c の立体化学的性質はエステル化によって確認され、既知のアンチアダクト 2c (3a) から光延反応によって得られたエステル 6 を得た (Scheme 3)。
E,E- ビニルケテンシリル N,O- アセタール 1 とヘキサナール c の反応におけるルイス酸の量に依存する立体化学的分岐に従 い、ジクロロメタン中 1.5 等量の E,E-Ketene N,O-acetal 1 と 4 等量の TiCl4 を用いて、様々なアルデヒドを用いた 小林アルドール反応を行った (Table 2)。反応混合物の初期色は濃い青色であったが、小林の条件では濃い赤色を呈していた。反応が進むにつれて、混合物の色は黄色になった。芳香族アルデヒド、飽和アルデヒドを含むすべてのケースで、反応は良好から高収率で進行し、優れた立体選択性でシン・アダクツが得られた。(7) γ-酸素化アルデヒドi及びj（表2、エントリ6及び7）の場合、反応はゆっくりと進行し、ジエノールシリルエーテル（3 equiv）及びTiCl4（7 equiv）の量を増加させることにより他の場合と同様にシン・アダクトを得ることができた。しかし、クロトンアルデヒド o とシンナムアルデヒド p では、E,E-ケテン N,O- アセタールとアルデヒドの 2:1 付加体を含む複数の生成物が得られた (Scheme 4)。各反応で 1:1 付加体が微量に観察されたことから、1:1 付加体は N,O- アセタールの第二求核付加反応などを容易に受ける可能性がある。2:1 付加体 7o, 7p は適度な比率の立体異性体の混合物として得られ，このうち主要異性体の立体化学は決定されなかった。
次に，クロラール q と o-methoxybenzaldehyde r を用いて同様の反応を検討した (Scheme 5)。小林は、1.0 等量の TiCl4 を用いてクロラール q を反応させると、syn アダクトが卓越的に得られると報告している。(4) クロラール q を 1.5 equiv の E,E- ビニルケテン N,O- アセタール 1 と 4 equiv の TiCl4 で処理すると反応が進行し、シンアダクト 3q を優勢に与えることができた。一方、Chenのグループは、O-メトキシベンズアルデヒドrと小林のオリジナルの条件下で反応させると、synアダクトを優勢に与えることを見出した。KalesseのE,Z-ビニルケテンN,O-アセタール4はChenの報告と同じ遷移状態を経由してアンチアダクトを得た。(6) しかし、E,E-ビニルケテンN,O-アセタール1からは、シン付加体3rが単一異性体として得られた。クロラール q と o-methoxybenzaldehyde r が VMAR の立体選択性を変えず、小林のオリジナル条件と我々の条件の両方が高い立体選択性で syn 形成物を与えたのは興味深い。
小林アルドール反応の立体選択性がルイス酸の量に依存することは明らかであるが、シン選択的な反応の遷移状態は依然として不明である。小林の抗アルドール反応との初期反応色の違いから、初期チタン錯体の構造の違いが明らかになった。現在、遷移状態を特定するための計算を含む研究を進めている。
結論として、TiCl4 を過剰に用いることで、syn 選択的な小林アルドール反応を利用することに成功した。同じ出発物質と反応物質で、それぞれの立体化学を高い選択性で与えることができるのは有用である。(8) 立体化学的なスイッチングは，様々な配置を持つポリプロピオネート骨格に対応できる小林反応の利点である。(9) この反応を天然物の全合成に応用することが進められている。
注釈
参考文献
1) (a) Casiraghi, G.; Zanardi, F.; Appendino, G.; Rassu, G., Chem. Rev., 2000, 100, 1929–1972. (b) Soriente, A.; De, R. M.; Villano, R.; Scettri, A., Curr. Org. Chem., 2004, 8, 993–1007. (c) Kalesse, M., Top. Curr. Chem., 2005, 244, 43–76. (d) Denmark, S. E.; Heemstra, J. R., Jr.; Beutner, G. L., Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 4682–4698. (e) Brodmann, T.; Lorenz, M.; Sch€ackel, R.; Simsek, S.; Kalesse, M., Synlett, 2009, 174–192. (f) Casiraghi, G.; Battistini, L.; Curti, C.; Rassu, G.; Zanardi, F., Chem. Rev., 2011, 111, 3076–3154.
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(4) Shinoyama, M.; Shirokawa, S.; Nakazaki, A.; Kobayashi, S., Org. Lett., 2009, 11, 1277–1280.
(5) (a) Wang, L.; Gong, J.; Deng, L.; Xiang, Z.; Chen, Z.; Wang, Y.; Chen, J.; Yang, Z., Org. Lett., 2009, 11, 1809–1812. (b) Wang, L.; Xi, Y.; Yang, S.; Zhu, R.; Liang, Y.; Chen, J.; Yang, Z., Org. Lett., 2011, 13, 74–77.
(6) Symkenberg, G.; Kalesse, M., Org. Lett., 2012, 14, 1608–1611.
(7) Absolute configurations of products were determined as shown in Scheme 3. Configurations of 3e and 3g were determined by X-ray crystallography. The Kobayashi aldol adducts 3d and 3m were derived into the crystalline 3d methyl ether and 3m 3,5-dinitrobenzoate, respectively, to perform X-ray crystallography. Crystallographic data (excluding structure factors) for the structures of 3d methyl ether, 3e, 3g, and 3m 3,5-dinitrobenzoate are shown in the Supporting Information.
(8) Danda, H.; Hansen,M.M.; Heathcock, C. H., J. Org. Chem., 1990, 55, 173–181.
(9) The De Brabander and Nicolaou groups have achieved the total synthesis of palmerolide A independently, in which both groups made the γ,δ-syn adduct by using Kobayashi aldol reaction followed by inversion of the configuration of the δ-hydroxy group: (a) Jiang, X.; Liu, B.; Lebreton, S.; De Brabander, J. K., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 6386–6387. (b) Nicolaou, K. C.; Guduru, R.; Sun, Y.-P.; Banerji, B.; Chen, D. Y.-K., Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 5896–5900. (c) Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Guduru, R.; Banerji, B.; Chen, D. Y.-K., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 3633–3644.
