絶対配置と相対配置の決め方｜NMRで絶対配置が決まらない理由とMosher法

論文や実験レポートに「(R)-体が得られた」と書くとき、その根拠は何でしょうか。

この問いは院試の口述試験で出ることがあります。そして「核磁気共鳴（NMR）で確認しました」という答えは、そのままでは誤りです。アキラルな溶媒で測るふつうのNMRでは、エナンチオマーのスペクトルは完全に同一で、区別できないからです。

立体配置の決定には、決まった順序があります。相対配置はNMRで決まり、絶対配置はアキラルな環境のNMRだけでは決まらない——この線引きを最初に押さえると、どの測定をいつ出すかが自動的に決まります。

立体の問いは、2つに分かれている

平面構造（どの原子がどの原子とつながっているか）が決まったあとに残る問いは、実は2種類あります。

	問い	決める道具
相対配置	2つの置換基は同じ側か、反対側か（cis／trans・syn／anti）	NMR で決まる（J・NOE）
絶対配置	その不斉中心は R か S か	ふつうのNMRだけでは決まらない（X線・Mosher法（キラル試薬で誘導体化してNMR）・既知物との相関）

この2つを対応づけると、使う道具が自動的に決まります。相対配置はジアステレオマーの問題、絶対配置はエナンチオマーの問題です（分類の定義と R/S 命名のしかたは四面体中心の立体化学で扱っています）。

なぜNMRでエナンチオマーは区別できないのか

(R)-2-ブタノールと (S)-2-ブタノールの ¹H NMR は、シグナルの数・化学シフト・カップリング定数・積分がすべて一致します。

理由は測定環境です。ふつうのNMRはアキラルな溶媒（CDCl₃ など）で測ります。アキラルな環境では、エナンチオマーどうしは物理的に完全に等価です。等価なものは同じスペクトルを与えます。

一方、ジアステレオマーは物理的性質が違うので、NMRではっきり区別できます。ここから、立体化学の測定を貫く1つの戦略が出てきます。

相対配置①　カップリング定数は二面角を映す

カップリング定数 J は「隣り合っている証拠」として使われますが、もう1つの顔があります。J の大きさは、2つのC−H結合のなす二面角で決まります。

この関係を表したのが Karplusの関係です。式を覚える必要はなく、3点で足ります。

二面角	J（Hz）	軌道の重なり
180°（anti）	最大（10–14）	よく重なる
90°	ほぼ 0	直交して重ならない
0°（重なり形）	中くらい（6–9）	中くらい

アルケンの cis／trans

trans（H が反対側・二面角 180°）   J = 12–18 Hz
cis  （H が同じ側・二面角 0°）     J = 6–12 Hz
同一炭素上（geminal）                J = 0–3 Hz

12 前後で範囲が重なるので、同じ分子の中で比較できるときは比較します。1,3-ジエンで2つの二重結合の J を比べれば、どちらが trans かは確実です。

シクロヘキサンのアキシアル判定（いちばん実用的）

いす形シクロヘキサンでは、隣接する水素の二面角が関係によって決まっています（いす形そのものはシクロヘキサンの立体化学を参照）。

ax−ax（両方アキシアル・約 180°）  J = 10–13 Hz  ← 大きい
ax−eq                （約 60°）  J = 2–5 Hz
eq−eq                （約 60°）  J = 2–5 Hz

大きい J（10 以上）が見えたら、そこは ax−ax です。水素が両方アキシアルということは、置換基は両方エクアトリアル——すなわち trans-1,2-二置換体だと決まります。

相対配置②　NOEは距離を映す

J は結合を介した情報なので、結合でつながっていない2つの原子の関係は分かりません。そこを埋めるのが核オーバーハウザー効果（NOE）です。2次元で測る場合は NOESY と呼びます（二次元NMRも参照）。

知りたいこと	NOE の見方
環の置換基が cis か trans か	cis なら、2つの置換基の水素どうしに相関が出る
四置換アルケンの E／Z	二重結合上に水素がなく J が使えない。同じ側にある基の水素どうしの相関で決める
どの配座が優勢か	その配座でだけ近づく2か所に相関が出る

J と NOE は相補的です。J は結合を通して近い関係、NOE は空間的に近い関係——この2つがそろって、相対配置は決まります。

光学純度を測る——旋光度とエナンチオマー過剰率

旋光度は「測れるが、予測はできない」

キラルな化合物の溶液に直線偏光を通すと偏光面が回転します。これを規格化したものが比旋光度です（測定の意味は鏡像異性体と光学活性で扱っています）。

[α]DT ＝ α観測 / ( l × c )

   α：観測された回転角（°）    l：光路長（dm）    c：濃度（g/mL）
   D：ナトリウム D 線（589 nm）    T：温度（°C）

ここが最も誤解されるところです。符号（＋か−か）から R／S を予測することはできません。

(R) 体が必ず (＋) になるという規則は存在しません。旋光度の符号は分子全体の電子分布で決まるので、同じ R 配置でも置換基が変われば符号が逆になります。溶媒・濃度・温度・波長でも変わり、波長を変えて符号が反転することさえあります。

エナンチオマー過剰率（ee）は「差」である

不斉合成をしたら、どれだけ片方に偏ったかを測ります。

ee ＝ | R の割合 − S の割合 |（%）

    98 − 2 ＝ 96   →  96% ee   ✔
    96 − 4 ＝ 92   →  これは 92% ee

ピーク面積比のもとになるクロマトグラムの読み方（保持時間・分離の考え方）はHPLCとは？原理・順相と逆相の違い・保持時間とクロマトグラムの読み方で説明しています。

ee の測り方

方法	やること	注意
キラルHPLC・GC	キラル固定相で2つを分離し、面積比を出す	現在の標準。どちらのピークがどちらかは別に決める必要がある
キラルシフト試薬・キラル溶媒	キラルな環境でジアステレオマー的に振る舞わせ、NMRで分ける	アキラルな溶媒では原則として分かれない（濃い非ラセミ試料で自己会合によりシグナルが割れる例外はある）
旋光度との比較	実測の [α] を文献の最大値で割る	文献値の信頼性に依存する。微量の不純物で大きくずれる

絶対配置①　X線結晶構造解析

波長 0.07〜0.15 nm（Mo Kα・Cu Kα）のX線は、C−C結合長（0.154 nm）と同程度です。だから結晶中の原子の位置を回折パターンから決められます（X線回折の原理とブラッグの式はXRD（X線回折）の記事）。X線を使う理由は「ものさしの目盛りを原子の大きさに合わせる」ことで、可視光（数百 nm）では長すぎて分子が見えません。

手順は4段階——①結晶化、②回折データの収集、③電子密度マップの計算、④構造の決定。最難関は ①です。結晶が育たなければ何も始まりません。

絶対配置②　Mosher法——誘導体化してNMRで読む

結晶が得られないときの定番です。油状の化合物でも使えます。

原理はこうです。得られた2つのエステルはジアステレオマーなのでNMRが違います。MTPAのフェニル基が、優先配座において不斉中心の片側の置換基だけを遮蔽するため、Δδ の符号が左右で系統的に分かれます。

この方法の思想は、この記事の冒頭で述べた戦略そのもの——エナンチオマーの問題をジアステレオマーに変換して、ふつうのNMRで見るです。アミンにも適用できます。

絶対配置③　既知化合物との相関

立体を壊さない反応で既知の化合物へ変換し、旋光度やX線で決まっている構造と突き合わせます。

条件は1つだけです。保持か反転かが確実に分かっている反応しか使えません。たとえばアルコールのトシル化はC−O結合に触れないので立体配置が保持され、その後のS_N2では1回だけ反転する——このように各段の立体の行方が確定している経路を選びます。

立体を決める5手順

実際の作業は安い順に進みます。J と NOE はふつうのNMRで測れるのでほぼ無条件に使えますが、X線は単結晶が要ります。

1  不斉中心の数と、ジアステレオマーの数を数える（2n が上限）
2  J を読んで相対配置と配座を決める（10 以上なら anti／ax−ax）
3  NOE で、J では届かない関係を埋める（四置換アルケン・環をまたぐ関係）
4  旋光度で光学活性の有無を確認し、キラルHPLCで ee を測る
5  絶対配置が必要なら、X線（異常分散）か Mosher法へ

大学院入試での問われ方

「エナンチオマーを 1H NMR で区別できない理由を述べよ」
      → アキラルな環境では2つが物理的に等価。キラルな環境が必要

「J = 11 Hz から、シクロヘキサン環の立体を述べよ」
      → ax−ax（二面角 180°）。置換基は両方エクアトリアル＝trans

「隣接する水素があるのに分裂が見えない。理由を述べよ」
      → 二面角が 90° 付近で J がほぼ 0

「四置換アルケンの E／Z をどう決めるか」
      → J が使えないので NOE

「キラルHPLCで面積比 98 : 2。ee はいくらか」
      → 96% ee（ee は差）

「(＋) 体は R か S か」
      → 決められない。符号と配置に一般的な対応はない

「Mosher法の原理を述べよ」
      → キラルなMTPAの両エナンチオマーで誘導体化し、
        ジアステレオマーの Δδ の符号から左右を決める

まとめ

よくある質問