薗頭カップリングとは｜PdとCuが同時に回る二重触媒【院試対策】

クロスカップリングの触媒サイクルは、ふつう1本です。Pd(0) から始まって Pd(0) に戻る、あの環を1周させれば反応が進みます。

薗頭カップリングだけは環が2本あります。Pd の環と Cu の環が噛み合って同時に回る——歯車が2つ連動しているような構造です。だから機構を書く問題では、2つの環を描いて接点を示せるかが問われます。

そして、この銅がやっかいでもあります。酸素が少しでも混じると、銅は本来の仕事をやめてアルキンどうしを繋いでしまうのです。脱気が強く言われるのはこのためです。

反応の全体像

Ar−X  ＋  H−C≡C−R   →   Ar−C≡C−R  ＋  HX

  触媒 : Pd(PPh3)2Cl2 など（数 mol%）
         ＋ CuI（助触媒・数 mol%）
  塩基 : Et3N・i-Pr2NH（しばしば溶媒量）
  温度 : 室温でも進む（きわめて温和）
  X    : I > Br > OTf >> Cl

室温で進むのが大きな特徴です。ほかのクロスカップリングが加熱を要するのに対し、薗頭は氷冷でも動きます。銅がアルキンを活性化してくれるからです。

2つの触媒サイクルが噛み合う

機構の核心はここです。それぞれの環が何をしているかを分けて見ます。

【Cu サイクル】  アルキンを「渡せる形」に変える

  ① CuI がアルキンの π結合に配位する
  ② 配位で末端の C−H が酸性になる
     → アミン塩基でも引き抜ける（ふだんの pKa 25 では無理）
  ③ 銅アセチリド Cu−C≡C−R ができる

【Pd サイクル】  いつもどおりの3段階

  ① 酸化的付加        Pd(0) ＋ Ar−X → Ar−Pd(II)−X
  ② トランスメタル化   ← ここで Cu サイクルと噛み合う
                      銅アセチリドが Pd へアルキニル基を渡す
                      Ar−Pd(II)−C≡C−R ＋ CuX
  ③ 還元的脱離        Ar−C≡C−R ＋ Pd(0)

なぜアミンを溶媒量も使うのか

ここが理解の分かれ目です。末端アルキンの pK_a はおよそ 25。トリエチルアミン（共役酸の pK_a 約 10.7）では、本来まったく歯が立ちません。

ところが銅が π結合に配位すると話が変わります。アルキンから電子が銅へ流れ、末端の C−H が大きく酸性化されるのです。

配位前  H−C≡C−R          pKa 約 25   → アミンでは引き抜けない
配位後  H−C≡C−R ··· Cu    大きく酸性化 → アミンで引き抜ける

アミンには3つの仕事があります。

s性が高いほど C−H が酸性になるという話そのものはカルボアニオンの安定性、pK_a の使い方はpKa表の使い方で扱っています。

脱気を怠るとどうなるか——Glaser型ホモカップリング

薗頭で最も多い失敗がこれです。目的物ではなく、アルキンどうしが繋がった二量体（ジイン）が出ます。

2 R−C≡C−Cu  ＋  [O]   →   R−C≡C−C≡C−R  ＋  ...

  酸素が銅アセチリドを酸化して、2分子を直接繋いでしまう
  → アルキンが消費され、目的のクロスカップリングが進まない
  → 分離も難しい（極性が近い）

ホモカップリングが「銅アセチリドの酸化」で起こる以上、銅を入れなければ原理的に起きません。これが次の話につながります。

銅フリー薗頭

銅を使わずに済ませる条件も確立されています。ねらいは3つです。

銅がない場合は、かさ高く電子豊富なホスフィンを使い、Pd 上で直接アルキンを脱プロトンさせる経路をとります。銅の代わりに塩基の強さと配位子で押すわけです。そのぶん条件はシビアになります。

なぜ末端アルキンでなければならないのか

また、TMS（トリメチルシリル）アセチレンを使い、カップリング後にフッ化物イオンで TMS を外して末端アルキンに戻す手法も頻用されます。2回目の薗頭を同じ分子で行えるので、非対称なジアリールアセチレンを組めます。

実験条件のコツ

大学院入試での問われ方

「薗頭カップリングの触媒サイクルを書け」
      → Pd と Cu の2つの環を描き、トランスメタル化で噛み合うことを示す

「銅の役割を述べよ」
      → アルキンに配位して末端 C−H を酸性化し、銅アセチリドとして
        Pd へアルキニル基を渡す。C−C 結合自体は作らない

「アミンを溶媒量使う理由は」
      → 銅アセチリドの生成と HX の捕捉に消費されるため。触媒量では足りない

「ジインが副生した。原因と対策を述べよ」
      → 酸素による銅アセチリドの酸化（Glaser型）。脱気の徹底、
        アルキンの滴下、銅フリー条件への変更

「内部アルキンが基質にできない理由は」
      → 引き抜ける末端 C−H が無く、銅アセチリドを作れないため

まとめ

クロスカップリング全般の考え方は鈴木・宮浦クロスカップリング、トランスメタル化を持たない例はHeck反応で扱っています。

よくある質問