シャボン玉の薄い膜、バターとサラダ油の違い、コレステロールが血管に溜まるしくみ、そして痛み止め（NSAIDs）が効く理由——これらすべての背後にあるのが脂質（lipid）の化学です。脂質は炭水化物やタンパク質とは異なり、構造ではなく「水に溶けにくく、非極性有機溶媒で抽出できる」という物理的性質によって定義される、生体分子の中でも最も多様なグループです。
第26章ではアミノ酸からタンパク質までを学びました。本章ではいよいよ生体分子の最後の主要グループである脂質を扱います。ろう・油脂のような単純なエステル化合物から、細胞膜を構成するリン脂質、ホルモンとして働くプロスタグランジンやステロイド、さらにそれらがすべて共通の5炭素ユニットから生合成される驚くべき経路まで、有機化学の反応機構（求核アシル置換・Claisen縮合・アルドール型縮合・カルボカチオン環化）がどのように生命システムを構築しているかを一気に学びましょう。
27.1 ろう・脂肪・油
脂質（lipid）は、無極性有機溶媒（ヘキサン・クロロホルムなど）で生物体から抽出できる天然有機分子の総称です。炭水化物・タンパク質が「構造」によって定義されるのに対し、脂質は「溶解性」という物理的性質によって定義される点が大きな特徴です。脂質には大きく2つのタイプがあります。
- エステル結合を持ち加水分解できるグループ：ろう・脂肪・油・リン脂質など
- エステル結合を持たず加水分解できないグループ：コレステロールなどのステロイド
ろう（Wax）
ろうは、長鎖カルボン酸と長鎖アルコールのエステルの混合物です。カルボン酸部分は炭素数16〜36の偶数個、アルコール部分は炭素数24〜36の偶数個を持つことが多く、ミツバチの巣（beeswax）の主成分の一つはトリアコンチルヘキサデカノアート（C30アルコールとC16酸のエステル）です。果実・葉・動物の毛の表面を覆う保護膜も同様の構造を持ちます。
トリアシルグリセロール（油脂）
動物性脂肪・植物油は脂質の中で最も広く存在するグループです。バター・ラードのような動物性脂肪は固体、コーン油・ピーナッツ油のような植物油は液体ですが、化学的にはいずれもトリグリセリド（トリアシルグリセロール）——グリセロールと3つの長鎖カルボン酸（脂肪酸、fatty acid）からなるトリエステルです。動物が脂肪を長期的なエネルギー貯蔵に使うのは、炭水化物よりも酸化度が低く、同じ重さの水和グリコーゲンの約6倍のエネルギーを供給できるためです。
グリセロール + 3 RCO2H（脂肪酸） →[エステル化] → トリアシルグリセロール + 3 H2O
脂肪酸の多くは枝分かれのない炭素数12〜20の偶数鎖で、二重結合がある場合はほとんどがZ（cis）配置です。1つのトリアシルグリセロール分子中の3本の脂肪酸鎖は必ずしも同一ではなく、天然の油脂は通常多種類のトリアシルグリセロールの複雑な混合物です。
| 名称 | 炭素数 | 融点 | 構造の特徴 |
|---|---|---|---|
| パルミチン酸（飽和） | C16 | 63.1°C | 直鎖飽和 |
| ステアリン酸（飽和） | C18 | 68.8°C | 直鎖飽和。最も豊富な飽和脂肪酸 |
| オレイン酸（一価不飽和） | C18 | 13.4°C | Z二重結合1つ。最も豊富な不飽和脂肪酸 |
| リノール酸（多価不飽和） | C18 | −12°C | Z,Z二重結合2つ。必須脂肪酸 |
| リノレン酸（多価不飽和） | C18 | −11°C | 全Z二重結合3つ。ω-3脂肪酸 |
| アラキドン酸（多価不飽和） | C20 | −49.5°C | 全Z二重結合4つ。エイコサノイドの前駆体 |
オレイン酸のように二重結合を1つだけ持つものを一価不飽和脂肪酸、リノール酸・リノレン酸・アラキドン酸のように複数持つものを多価不飽和脂肪酸と呼びます。リノール酸・リノレン酸は体内で合成できないため食事から摂取する必要があり（必須脂肪酸）、欠乏すると成長不良や皮膚病変を起こします。特にリノレン酸はω-3脂肪酸の代表例で、「ω-3」とはカルボキシル基から最も遠い末端（ω末端）から数えて3番目の炭素に二重結合があることを意味します。
水素化とトランス脂肪酸
植物油のC=C結合はニッケル触媒を用いた高温での触媒的水素化により還元し、固体・半固体の飽和脂肪（マーガリン・ショートニング）に変換できます。しかしこの水素化反応では、残存する二重結合の一部がcisからtransへ異性化してしまう副反応が同時に起こり、生成物には10〜15%程度のトランス不飽和脂肪酸が含まれます。トランス脂肪酸の摂取は血中コレステロール値を上昇させ心疾患リスクを高めることから、2015年にFDAはトランス脂肪酸を安全とみなさないと決定し、以降工業生産食品から段階的に排除されています。
27.2 けん化（セッケン）
セッケンの利用は5000年近い歴史を持ち、紀元前2800年頃のバビロニア人は脂肪を灰と煮込んでセッケン状の物質を作ったとされています。化学的には、セッケンはアルカリによる動物性脂肪の加水分解（けん化、saponification）で生じる長鎖脂肪酸のナトリウムまたはカリウム塩の混合物です。
脂肪（トリアシルグリセロール） + 3 NaOH → 3 RCO2− Na+（セッケン） + グリセロール
これは第21章で学んだ求核アシル置換反応（エステルの塩基性加水分解）そのものです。粗製セッケンにはグリセロールと過剰アルカリが含まれますが、水で煮てNaClやKClを加えることで純粋なカルボン酸塩を沈殿させ精製します。
セッケンの洗浄作用：ミセル
セッケン分子は、長鎖部分が疎水性（油になじみやすい）、カルボキシラート末端が親水性（水になじみやすい）という、両端の性質が大きく異なる構造をしています。水中に分散すると、長い炭化水素の尾部が内側に集まり、イオン性の頭部が表面で水と接する球状の集合体——ミセル（micelle）を形成します。油汚れはこのミセルの非極性な内部に取り込まれて可溶化され、すすぎ流すことができます。
27.3 リン脂質
ろう・脂肪・油がカルボン酸のエステルであるのに対し、リン脂質（phospholipid）はリン酸（H3PO4）のエステルです。リン脂質には大きく2種類あります。
グリセロリン脂質
グリセロリン脂質はホスファチジン酸を基本骨格とし、グリセロール骨格に2つの脂肪酸と1つのリン酸がエステル結合した構造を持ちます。C1の脂肪酸残基は通常飽和、C2は通常不飽和です。C3のリン酸基はコリン・エタノールアミン・セリンなどのアミノアルコールにさらに結合します。
| 名称 | アミノアルコール部 | 備考 |
|---|---|---|
| ホスファチジン酸 | なし（前駆体） | グリセロリン脂質の基本骨格 |
| ホスファチジルコリン | コリン [HOCH2CH2N(CH3)3]+ | 細胞膜の主要構成成分 |
| ホスファチジルエタノールアミン | エタノールアミン（HOCH2CH2NH2） | 細胞膜の主要構成成分 |
| ホスファチジルセリン | セリン [HOCH2CH(NH2)CO2H] | C2はキラルでL（R）配置 |
スフィンゴミエリン
リン脂質の第二の主要グループであるスフィンゴミエリンは、グリセロールの代わりにスフィンゴシン（または類縁のジヒドロキシアミン）を骨格とします。脳・神経組織に特に豊富で、神経線維を覆う鞘（ミエリン鞘）の主要成分です。
脂質二重層（生体膜）
リン脂質は植物・動物組織の両方に広く存在し、細胞膜の約50〜60%を占めます。セッケンと同様に長い非極性炭化水素の尾部と極性のイオン性頭部を持つため、細胞膜中では厚さ約5.0 nm（50Å）の脂質二重層（lipid bilayer）に自己組織化します。非極性の尾部はミセルの内部に集まるのと同じ理屈で二重層の中心部に集まり、この二重層が水・イオンなどの細胞内外への通過に対する有効な障壁として働きます。
27.4 プロスタグランジンとその他のエイコサノイド
プロスタグランジン（prostaglandin）は、5員環と2本の長い側鎖を持つC20の脂質です。1930年代にスウェーデン・カロリンスカ研究所のUlf von Eulerによって初めて単離され、その後の構造・化学研究の多くはSune BergströmとBengt Samuelssonによって進められました（3名とも後にノーベル賞を共同受賞）。名称は最初にヒツジの前立腺（prostate gland）から単離されたことに由来しますが、実際には全身の組織・体液中に少量存在します。
数十種類が知られるプロスタグランジンは、血圧低下、血小板凝集への影響、胃酸分泌の抑制、炎症の制御、腎機能への影響、生殖系への影響、分娩時の子宮収縮の促進など、驚くほど広範な生理活性を示します。
エイコサノイドの分類
プロスタグランジン・トロンボキサン・ロイコトリエンはまとめてエイコサノイド（eicosanoid）と呼ばれます。これは、これらがすべて5,8,11,14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）から生合成されることに由来する総称です。
| 分類 | 略号 | 構造的特徴 |
|---|---|---|
| プロスタグランジン | PG | シクロペンタン環＋2本の長い側鎖 |
| トロンボキサン | TX | 酸素を含む6員環 |
| ロイコトリエン | LT | 非環状（鎖状） |
エイコサノイドの命名は、環系（PG/TX/LT）・置換パターン（A〜I等のアルファベット）・二重結合の数（下付き数字）の組み合わせで決まります。原子の番号付けはアラキドン酸と共通で、−CO2H側をC1として環を回り、もう一方の末端のメチル基をC20とします。
生合成：COX（シクロオキシゲナーゼ）経路
エイコサノイド生合成は、アラキドン酸が多機能酵素PGH合成酵素（PGHS）——別名シクロオキシゲナーゼ（COX）——によってPGH2に変換される反応から始まります。COX-1とCOX-2の2種の酵素が存在し、いずれも同じ反応を担いますが、独立して機能していると考えられています。
- COX-1：通常の生理的なプロスタグランジン産生を担う
- COX-2：関節炎などの炎症条件に応じて追加的なプロスタグランジンを産生する
VioxxやBextraなど一部の医薬品はCOX-2を選択的に阻害しますが、体力が低下した患者では重篤な心臓・消化器系の問題を引き起こすことが知られています（第15章のChemistry Mattersも参照）。PGHSはアラキドン酸とO2を反応させてPGG2を生じ、続いてヒドロペルオキシ基（−OOH）をアルコールに還元してPGH2を与えるという2段階の変換を行います。PGH2はさらにPGE合成酵素（PGES）による異性化を受けてPGE2（哺乳類で最も豊富かつ生理活性の強いプロスタグランジン）になります。
27.5 テルペノイド
テルペノイド（terpenoid）は全生物に見られる、非常に多様な脂質グループです（第8章のChemistry Mattersでも紹介）。構造上は一見大きく異なって見えますが、すべてのテルペノイドは炭素数が5の倍数であり、5炭素の前駆体イソペンテニル二リン酸（IPP）から生合成的に派生します。厳密には酸素を含む化合物をテルペノイド、炭化水素のみのものをテルペンと呼びますが、本章では便宜上両方をテルペノイドと呼びます。
5炭素則による分類
| 分類 | 炭素数 | IPP単位数 | 代表例 |
|---|---|---|---|
| モノテルペノイド | C10 | 2 | カンファー、リモネン |
| セスキテルペノイド | C15 | 3 | パチョリアルコール |
| ジテルペノイド | C20 | 4 | カンブレン |
| トリテルペノイド | C30 | 6 | ラノステロール（ステロイドの前駆体） |
| テトラテルペノイド | C40 | 8 | β-カロテン（ビタミンAの食事源） |
IPP（旧称イソペンテニルピロリン酸）は生物・最終生成物の構造によって異なる2つの経路で生合成されます。動物・高等植物では、セスキテルペノイド・トリテルペノイドは主にメバロン酸経路から、モノテルペノイド・ジテルペノイド・テトラテルペノイドは1-デオキシキシルロース5-リン酸（DXP/MEP）経路から生合成されます（細菌では両経路が使われます）。本章ではより一般的で理解が進んでいるメバロン酸経路を扱います。
メバロン酸経路：IPPの生合成
メバロン酸経路は、酢酸（アセチルCoA）からClaisen縮合・アルドール型縮合を経てメバロン酸を作り、リン酸化と脱炭酸を経てIPPに至る経路です。
- Claisen縮合：アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼの触媒により、2分子のアセチルCoAがClaisen縮合してアセトアセチルCoAを生成（一方のアセチル基が酵素のシステイン−SH基に結合し、もう一方からエノラートが生じて求核アシル置換的に縮合）
- アルドール型縮合：3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA合成酵素の触媒により、アセトアセチルCoAに3分子目のアセチルCoAのエノラートがアルドール型付加し、加水分解を経て(3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA）を生成
- 還元：HMG-CoA還元酵素により2当量のNADPHを使ってチオエステルがアルデヒド中間体（メバルアルデヒド）を経て還元され、(R)-メバロン酸を生成
- リン酸化・脱炭酸：メバロン酸は2回のATPによるリン酸化を経てメバロン酸5-二リン酸となり、第三級ヒドロキシ基のリン酸化に続いて脱炭酸とリン酸の脱離が同時に起こり、イソペンテニル二リン酸（IPP）が生成
IPPからテルペノイドへ
IPPはまず異性化酵素（IPPイソメラーゼ）によりアリル位の異性体であるジメチルアリル二リン酸（DMAPP）に変換されます（システイン残基によるプロトン化とグルタミン酸残基による脱プロトン化を経るカルボカチオン機構）。DMAPPとIPPがファルネシル二リン酸合成酵素の触媒でSN1様の求核置換反応によって結合すると、C10のゲラニル二リン酸（GPP）が生成します。
IPP →[異性化] → DMAPP DMAPP + IPP → GPP（C10、モノテルペノイド前駆体） GPP + IPP → FPP（C15、セスキテルペノイド前駆体） 2 FPP →[還元的二量化] → スクアレン（C30、トリテルペノイド・ステロイド前駆体）
GPPにさらにIPPが付加するとファルネシル二リン酸（FPP、C15）が生成し、これを繰り返すことでC25まで鎖が伸びます。25炭素を超えるトリテルペノイド（C30）・テトラテルペノイド（C40）は、それぞれC15・C20単位の二量化によって作られます。特にトリテルペノイドとステロイドは、FPPの還元的二量化によって生じるスクアレンから生合成されます。
GPPからモノテルペノイドへの変換は、典型的にはカルボカチオン中間体を経由する多段階の経路で進み、テルペン環化酵素（テルペンシクラーゼ）によって触媒されます。例えば、柑橘油に含まれるモノテルペノイドリモネンは、GPPがアリル異性体のリナリル二リン酸（LPP）へ異性化し、さらに解離・環化することで生成します。
27.6 ステロイド
脂肪・リン脂質・エイコサノイド・テルペノイドに加えて、植物・動物の脂質抽出物にはステロイド（steroid）も含まれます。ステロイドはトリテルペノイドのラノステロールから派生する分子で、四環性の環系を基本骨格とします。4つの環はA・B・C・Dと呼ばれ（左下から始まる）、3つの6員環（A・B・C）は椅子型配座を取りますが、環系の剛直さのため通常のシクロヘキサンのような環反転は起こせません。
環融合：cis-デカリンとtrans-デカリン
2つのシクロヘキサン環はcisまたはtransの様式で連結できます。
- cis融合（cis-デカリン）：環接合部の置換基（angular group）が両環の同じ側にある
- trans融合（trans-デカリン）：環接合部の置換基が反対側にある
ステロイドではA環とB環の融合がcisまたはtransのいずれかになり得ますが、B環とC環、C環とD環の融合は通常transです。置換基はアキシアルまたはエクアトリアルのいずれかの配置を取り、単純なシクロヘキサンと同様にエクアトリアル置換の方が立体的に有利です。コレステロールのヒドロキシ基もより安定なエクアトリアル配向を取っています。
ステロイドホルモン
ヒトにおいてステロイドの多くはホルモンとして働き、内分泌腺から分泌され血流を通じて標的組織に運ばれる化学的メッセンジャーです。ステロイドホルモンには2つの主要なクラスがあります。
| クラス | 代表例 | 主な働き |
|---|---|---|
| アンドロゲン（男性性ホルモン） | テストステロン、アンドロステロン | 男性二次性徴の発達、組織・筋肉の成長促進。精巣でコレステロールから合成 |
| エストロゲン（女性性ホルモン） | エストロン、エストラジオール | 女性二次性徴の発達、月経周期の調節。卵巣でテストステロンから合成。芳香族A環を持つ |
| プロゲスチン | プロゲステロン | 妊娠時の受精卵着床に向けた子宮の準備 |
| 鉱質コルチコイド | アルドステロン | Na+/K+の細胞内塩バランス調節、組織の腫れの制御 |
| 糖質コルチコイド | ヒドロコルチゾン | グルコース代謝の調節、炎症の制御 |
鉱質コルチコイド・糖質コルチコイドはまとめて副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone）と呼ばれ、腎臓の上部にある副腎から分泌されます。糖質コルチコイド軟膏はツタウルシなどによる皮膚の腫れを抑えるために広く使われています。
合成ステロイド
天然に存在する数百種のステロイドに加え、製薬研究では多くの合成ステロイドが開発されています。経口避妊薬は通常、合成エストロゲン（エチニルエストラジオールなど）と合成プロゲスチン（ノルエチンドロンなど）の混合物です。メタンドロステノロン（ダイアナボル）のようなアナボリックステロイドは天然テストステロンの組織構築効果を模倣する合成アンドロゲンです。
27.7 ステロイドの生合成
ステロイドは生物体内でファルネシル二リン酸（C15）から生合成される、大幅に修飾されたトリテルペノイドです。還元的二量化によりまずFPPが非環状の炭化水素スクアレン（C30）に変換され、これがラノステロールへ変換されます。スクアレンからラノステロールへの変換は生合成変換の中でも特に集中的に研究されている反応の一つで、アキラルで非環状のポリエンから出発し、わずか2つの酵素によって6本の炭素−炭素結合・4つの環・7つのキラリティー中心が一挙に形成されます。
ステップ1：スクアレンのエポキシ化
ラノステロール生合成は、スクアレンエポキシダーゼによる選択的エポキシ化で(3S)-2,3-オキシドスクアレンを生成する段階から始まります。分子状O2がエポキシド酸素を提供し、NADPHとフラビン補酵素が必要です。提唱されている機構では、FADH2とO2が反応してフラビンヒドロペルオキシド中間体（ROOH）を生成し、スクアレンの二重結合がこの末端ヒドロペルオキシド酸素を求核攻撃することで酸素が転移します。この機構は、実験室でペルオキシ酸（RCO3H）がアルケンと反応してエポキシドを生じる反応と類似しています（第8章参照）。
ステップ2：カチオン環化カスケード
ラノステロール生合成の後半は、オキシドスクアレン-ラノステロールシクラーゼによって触媒されます。酵素はスクアレンを各二重結合が連続的な分子内電気陽性付加反応に適した配向となるように折り畳み、その後一連のヒドリド・メチル転位が起こります。
| 段階 | 反応 | 結果 |
|---|---|---|
| 1 | アスパラギン酸残基によるエポキシド環のプロトン化、隣接する5,10二重結合による求核的開環 | C10に第三級カルボカチオン生成 |
| 2 | C10カチオンが8,9二重結合に付加 | C8に第三級二環性カチオン生成 |
| 3 | C8カチオンが13,14二重結合に非Markovnikov型で付加 | C13に第二級三環性カチオン生成（芳香族残基で安定化） |
| 4 | C13カチオンが17,20二重結合に付加（最終環化） | プロトステリルカチオン（四環性、17β立体化学）生成 |
| 5 | C17からC20へのヒドリド転位 | C20にR立体化学を確立 |
| 6 | C13からC17へのα面ヒドリド転位 | 側鎖の17β配向を再確立 |
| 7−8 | C14→C13（β面）、C8→C14（α面）のメチル転位 | 正電荷がC8に移動 |
| 9 | 塩基性ヒスチジン残基によるC9のβプロトン脱離 | ラノステロール生成 |
最初の3段階の環化はカチオン中間体が酵素ポケット中の電子豊富な芳香族アミノ酸残基との静電的相互作用で安定化されると考えられています。最終的にラノステロールが生成すると、これがさらなる経路を経てコレステロールへと変換され、コレステロールはあらゆる他のステロイドが派生する共通の分岐点として機能します。
Chemistry Matters：飽和脂肪・コレステロールと心臓病
飽和動物性脂肪を多く含む食事は血清コレステロール値の上昇につながり、不飽和脂肪を多く含む食事は血清コレステロール値を下げることが知られています。血清コレステロール値が240 mg/dLを超えると（望ましい値は200 mg/dL未満）、コレステロールが冠動脈の内壁に沈着して血流を妨げる冠動脈疾患のリスクが高まると報告されています。
心疾患リスクをより正確に示す指標は、血中リポタンパク質のレベルです。リポタンパク質は脂質とタンパク質の両成分を持つ複合分子で、体内で脂質を輸送します。
| 名称 | 密度（g/mL） | 主な働き | 望ましい値 |
|---|---|---|---|
| VLDL（超低密度） | 0.930–1.006 | 腸から末梢組織へトリグリセリドを輸送 | — |
| LDL（低密度） | 1.019–1.063 | 肝臓から末梢組織へコレステロールを輸送 | 100 mg/dL未満 |
| HDL（高密度） | 1.063–1.210 | 末梢組織から肝臓へコレステロールを回収 | 60 mg/dL超 |
LDLは脂肪酸エステルとしてコレステロールを末梢組織へ運び、HDLは死んだ細胞からステアリン酸エステルとしてコレステロールを回収すると考えられています。LDLが必要以上にコレステロールを運び、それを回収するHDLが不足すると、過剰なコレステロールが動脈に沈着します。したがってLDLが低いことは良いこと（運ばれるコレステロールが少ない）であり、HDLが高いことも良いこと（除去されるコレステロールが多い）です。HDLには抗酸化作用を持つ酵素も含まれ、心疾患に対するさらなる保護効果があります。
まとめ：第27章 脂質
次章へのつながり
第27章では脂質という構造的に最も多様な生体分子クラスを学びました。トリアシルグリセロールの加水分解（けん化）、リン脂質の自己組織化、エイコサノイドのCOX経路、そしてテルペノイド・ステロイドの生合成（Claisen縮合・アルドール型縮合・カルボカチオン環化）は、これまでの章で学んだ反応機構の総力戦ともいえる内容でした。生体分子パートはここで一区切りとなり、これらの代謝経路（クエン酸サイクルなど）はさらに後の章で詳しく扱われます。