LDA（リチウムジイソプロピルアミド）完全解説｜Z選択的エノラート生成・類似塩基との比較

有機合成を学んでいると、必ずと言っていいほど登場する試薬があります。LDA（リチウムジイソプロピルアミド）です。

ケトンをエノラート化したい。でも求核付加も避けたい。反応の位置を正確にコントロールしたい——。そんな場面でLDAは力を発揮します。

ところが、LDAについて調べると「強塩基」とだけ書かれた記事が多く、なぜZ選択的なのか、LiHMDSとどう使い分けるのかを体系的に解説したものが意外と少ないです。この記事では、LDAの基礎から院試対策まで一気通貫で解説します。

LDA（リチウムジイソプロピルアミド）とは

LDA（Lithium Diisopropylamide）は、リチウムジイソプロピルアミドの略称で、有機合成化学において最も広く使われる非求核性強塩基のひとつです。

構造は単純で、窒素原子にリチウムと2つのイソプロピル基が結合しています。

     iPr   iPr
       \   /
        N
        |
        Li

  ジイソプロピルアミド（i-Pr2N-）のリチウム塩
  共役酸（ジイソプロピルアミン, i-Pr2NH）の pKa ≈ 36

共役酸であるジイソプロピルアミン（DIPA, (CH₃)₂CH)₂NH）の pKa がおよそ36であることから、LDAはその共役塩基としてpKa 36以下の化合物のプロトンを定量的に引き抜くことができます。

LDAの合成

LDAは研究室で簡単に調製できます。ジイソプロピルアミン（DIPA）にn-ブチルリチウム（nBuLi）を低温下で加えるだけです。

(i-Pr)2NH  +  n-BuLi  →  (i-Pr)2NLi  +  n-BuH
  DIPA                       LDA
（THF, −78°C）

nBuLi（pKa共役酸 ≈ 50）がDIPA（pKa ≈ 36）のN–H結合のプロトンを引き抜き、LDAが定量的に生成します。副生するn-ブタンはガスとして系外に出るため、精製は不要です。

LDAの3つの特徴

LDAが有機合成で広く使われる理由は、次の3つの特徴に集約されます。

LDAを使った主要反応

1. ケトン・エステルのエノラート生成

LDAの最も重要な用途は、カルボニル化合物の定量的エノラート化です。

      O                    OLi
      ‖                     |
  R—C—CH2—R'  +  LDA  →  R—C=CH—R'  +  DIPA
                THF, −78°C
         (カルボニル化合物)             (エノラートアニオン)

LDAを用いると、基質のα位プロトンが定量的に引き抜かれ、エノラートイオンが生成します。このエノラートは後続の反応（アルキル化・アルドール反応・Wittig反応のエノラート版など）に用いられます。

2. キネティックエノラート vs サーモダイナミックエノラート

非対称ケトン（α位に異なる置換基を持つもの）をエノラート化すると、2種類のエノラートが考えられます。

例）2-メチルシクロヘキサノン

         O                OLi               OLi
         ‖                |                 |
     [環構造]   LDA  →   [1位エノラート]  or  [6位エノラート]
               −78°C      (less subst.)       (more subst.)
                        キネティック体       サーモダイナミック体

3. 位置選択的エノラート生成（LDAの立体的嵩高さの活用）

LDAのイソプロピル基はかさ高く、立体的に空いた側のα-Hを優先的に引き抜きます。これを利用して、複数のα位を持つカルボニル化合物でも位置選択的にエノラートを生成できます。

なぜLDAはZ-エノラートを与えるか（Ireland模型）

LDAを用いてエステルをエノラート化すると、Z（cis）配置のエノラートが優先して生成することが知られています。この選択性はIreland遷移状態モデルで説明されます。

Ireland模型の考え方

脱プロトン化の遷移状態は6員環いす形を取ると仮定されます。

  Z-エノラート優先の遷移状態（いす形6員環）

          R（エステルのOR基）
          |
     O----Li
    /        \
  C            N（LDA）
    \        /
     C———H
          |
          R'（α炭素の置換基）

  → RとR'がどちらも疑似エクアトリアル位に配置
    → ジアキシアル相互作用を回避
    → Z-エノラートを与える遷移状態が有利

ZとEエノラートが生じる遷移状態を比較すると、以下のようになります。

類似塩基との比較表

「強くて求核性の低い塩基」はLDAだけではありません。目的に応じた塩基選択が、収率と選択性を左右します。

実験上の注意点

LDAは空気・水に対して非常に敏感な試薬です。適切な取り扱いが収率と再現性を左右します。

院試・定期試験での頻出パターン

頻出パターン①：適切な塩基を選ぶ問題

問：次の変換に最も適した塩基を選べ。
    （a）LDA　（b）NaOH　（c）K2CO3　（d）nBuLi

ケトンを定量的にエノラート化し、アルデヒドと反応させたい（アルドール反応）。

→ 正解：(a) LDA
  理由：
  ①不可逆的脱プロトン化でキネティックエノラートを与える
  ②求核性が低くカルボニルへの1,2-付加が起きない
  ③NaOHやK2CO3は弱すぎてケトンの完全エノラート化ができない
  ④nBuLiは求核性が高くカルボニルに1,2-付加する

頻出パターン②：エノラートの位置選択性

問：2-メチルシクロヘキサノンにLDA（−78°C）を作用させた後、
    CH3Iを加えると主にどの位置がアルキル化されるか。

→ C-6位（置換基の少ない側、立体的に空いた側）が主生成物

  理由：
  LDA → キネティック制御
  立体障害の小さいC-6のα-H が速度論的に引き抜かれやすい
  ∴ C-6エノラートが優先 → C-6でアルキル化

頻出パターン③：Z/E選択性を問う問題

問：エチルプロピオナートをLDA（−78°C, THF）でエノラート化すると
    Z-エノラートとE-エノラートのどちらが優先して生成するか。

→ Z-エノラートが優先

  理由：
  Ireland遷移状態モデル（6員環いす形）
  Z遷移状態でOR基とメチル基がともにエクアトリアル位
  → 1,3-ジアキシアル相互作用を回避
  → Z-エノラートが熱力学的・速度論的に有利

まとめ

よくある質問（FAQ）

Q. LDAとNaHはどう使い分けるのですか？

最大の違いは均一系か否かと可逆性です。LDAはTHFに溶ける均一系試薬で、反応が速く不可逆的（キネティック制御）です。NaHは固体のヘテロ系試薬で反応が遅く、平衡（サーモダイナミック）条件を与えやすいです。また、NaHは水素ガスを発生するため、急激な発泡に注意が必要です。

Q. なぜLDAをケトンのエノラート化に使い、nBuLiは使わないのですか？

nBuLi（共役酸pKa ≈ 50）はLDAより強力な塩基ですが、求核性が高いため、ケトンのカルボニル炭素に直接1,2-付加（求核付加）してしまいます。一方、LDAはイソプロピル基の立体障害により求核性が抑制されているため、脱プロトン化（塩基反応）だけが進行します。

Q. −78°Cで操作する必要がありますか？

nBuLiの添加時とエノラート生成時は−78°C推奨です。高温になると、①nBuLiがDIPA以外の溶媒（THF）を攻撃するリチオ化、②生成したエノラートの熱的な再プロトン化や副反応、といったリスクがあります。ただし、市販のLDA溶液を使う場合は−78°CでなくてもLDA添加自体は問題ない場合もあります。

Q. LiHMDSとKHMDSの違いは何ですか？

金属カウンターカチオンの違いです。LiHMDSはリチウム塩、KHMDSはカリウム塩。カリウム塩は配位が弱く（Li⁺より大きい）、6員環遷移状態が緩んでZ/E選択性が低下し、E-エノラートを与えやすくなります。また、KHMDSはLiHMDSより求核性がさらに低く、感度の高い基質に有利です。

Q. LDAはどこで購入できますか？

Sigma-Aldrich（現Merck）・東京化成工業（TCI）・関東化学などから、THF溶液・ヘプタン溶液として購入できます。濃度（1M, 2Mなど）を確認して使用してください。自作する場合はDIPA（乾燥済み）+ nBuLi（ヘキサン溶液）で調製します。