Heck反応とは｜トランスメタル化がない唯一のカップリング【院試対策】

クロスカップリングは有機金属試薬どうしを繋ぐ反応——そう覚えている人は多いと思います。鈴木・宮浦ならボロン酸、根岸なら有機亜鉛、右田・小杉・スティルなら有機スズ。

ところがHeck反応（溝呂木・Heck反応）だけは、有機金属試薬を使いません。相手はただのアルケンです。あらかじめ金属を仕込む手間がいらないので、原料が安く、官能基もそのまま持ち込めます。

そのぶん触媒サイクルの形が変わります。トランスメタル化の代わりに、アルケンの挿入と β-ヒドリド脱離が入る——ここを押さえれば、生成物の立体化学も位置選択性も自力で書けるようになります。

反応の全体像

Ar−X  ＋  CH2=CH−R   →   Ar−CH=CH−R  ＋  HX

  触媒 : Pd(OAc)2 / Pd(PPh3)4 など
  塩基 : Et3N・K2CO3・NaOAc（生じる HX を捕まえる）
  X    : I > Br > OTf >> Cl

アルケンの水素1個がアリール基に置き換わる形になります。見た目は置換ですが、中身は付加と脱離の組み合わせです。

ほかのカップリングとの決定的な違い

塩基の役割が違う点に注意してください。鈴木・宮浦の塩基はボロン酸を活性化するためのものでしたが、Heckの塩基は最後に触媒を Pd(0) へ戻すために要ります。だから触媒量ではなく当量以上が必要です。

触媒サイクル——4段階

① 酸化的付加     Pd(0) ＋ Ar−X   →  Ar−Pd(II)−X
                     Pd の酸化数が 0 → +2

② 配位と挿入     アルケンが Pd に配位し、Ar と Pd が
                     C=C の同じ面から付加する（syn挿入）
                     → Ar−CH2−CH(R)−Pd(II)−X

③ β-ヒドリド脱離  Pd が隣の炭素の水素を引き抜き、C=C が再生
                     ここでも Pd と H は同じ面から抜ける（syn脱離）
                     → 生成物 ＋ H−Pd(II)−X

④ 還元的脱離（塩基）  塩基が H−Pd−X から HX を奪い、Pd(0) が再生

なぜ立体が決まるのか

③の β-ヒドリド脱離には、越えられない条件があります。

Pd と β水素が同一平面上で syn の関係になければ、脱離できません。4つの原子（Pd−C−C−H）が同じ平面に並ぶ配座をとる必要があるのです。

挿入後の中間体は、C−C 単結合まわりに回転できる

  → Pd と β水素が syn になる配座まで回ってから脱離する
  → その配座で決まる幾何が、そのまま生成物の E/Z になる
  → かさ高い基どうしが離れる配座が有利
  → 結果としてほとんどの場合 E体（trans体）が主生成物

E体が選択的にできる理由を「安定だから」で済ませないでください。正しくは「E体を与える配座からしか脱離できないから」です。配座の考え方は立体配座で扱っています。

位置選択性——どちらの炭素にアリール基が付くか

アルケンが非対称なとき、アリール基は2か所のどちらにも付きえます。条件によって選択性が変わります。

トリフラート（OTf）を使うと配位座が空いてカチオン性の経路に乗ります。「基質を変えていないのに、脱離基を I から OTf に替えただけで生成物の向きが変わる」——院試で問われるのはこの現象です。

分子内Heckと不斉Heck

分子内で行うと、β-ヒドリド脱離できる水素が環の制約で限られるため、通常なら得られない位置に二重結合を残せることがあります。これが合成戦略上の価値になっています。

実験条件のコツ

大学院入試での問われ方

「Heck反応の触媒サイクルを書け」
      → 酸化的付加 → 配位とsyn挿入 → syn-β-ヒドリド脱離 → 塩基で Pd(0) 再生
        トランスメタル化を書いたら誤り

「鈴木・宮浦カップリングとの機構上の違いを述べよ」
      → 有機金属試薬を使わない。トランスメタル化と還元的脱離の代わりに
        挿入と β-ヒドリド脱離が入る

「E体が主生成物になる理由を立体化学の言葉で説明せよ」
      → β-ヒドリド脱離は Pd と H が syn かつ同一平面でしか起こらない。
        その配座のうち立体反発の小さいものが E体を与える

「なぜ Ar−X 側にハロゲン化アルキルを使えないのか」
      → sp3炭素は β水素を持つので、酸化的付加の直後に自分が脱離してしまう

「塩基は触媒量でよいか」
      → だめ。HX を捕まえて Pd(0) を再生するので当量以上が必要

まとめ

クロスカップリング全般の触媒サイクルと配位子の選び方は鈴木・宮浦クロスカップリングで、C−N結合を作る場合はバックワルド・ハートウィグ反応で扱っています。

よくある質問