Scabrolide A および Yonarolide の全合成【文献紹介】

文献情報

タイトル	Total Syntheses of Scabrolide A and Yonarolide
著者	Roberto Serrano, Yaroslav D. Boyko, Lucas W. Hernandez, Aleksandras Lotuzas, and David Sarlah
基本情報	J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 8805–8809.
受領日/出版日	2023-03-03/2023-04-17
DOI	10.1021/jacs.3c02317

概要

 

単離

単離
生物活性	抗がん作用、抗炎症作用
構造決定
構造的特徴	オールシス配置、豊富な酸化的装飾

逆合成解析

 

全文和訳

カリブ海に生息する軟体サンゴは、細胞毒性を持つテルペノイドの宝庫として、ここ数十年、合成化学者や化学生物学者にインスピレーションを与えている¹⁾。 (-)-ヨナロリド (1) と (-)-スカブロリド A (2) （Figure 1a）は、1995年にシヌラリアから初めて単離されたノルセブラノイド系ジテルペノイドの代表格である²⁾。 単離量が少ないため、生物学的活性を十分に評価することはできなかったが、予備的な研究により、2 が抗がん作用や抗炎症作用を有することが示唆されている。さらに、いくつかの近縁の同族体が細胞毒性を示すことが知られている³⁾。これらの生物学的活性をさらに解明するためには、1 および 2 にアクセスするための効率的な合成戦略を開発する必要があります。これらの化合物は、中央のシクロヘキセンコアを囲むユニークなオールシス立体化学配置や、炭素骨格の豊富な酸化的装飾など、注目すべき構造的特徴も持っています。1 も 2 も何十年も合成に苦労してきた。最近になって、StoltzとFürstnerの研究室が、(-)-scabrolide A (2) の最初の全合成につながるアプローチを公開したばかりである⁴⁾。

そのトポロジーの複雑さと生物学的研究の必要性から、我々はノルセブラノイドファミリーのいくつかのメンバーに見られる保存されたモチーフである[5,5]-二環ラクトンを特徴とする1および2への効率的な合成ルートを開発しようとした^5,6)。ここでは、入手しやすい材料からわずか5ステップでこのコアにアクセスできる環化/断片化戦略を報告し、(-)-yonarolide (1) と (-)-scabrolide A (2) の全合成に応用しました。

逆合成解析の結果、(-)-yonarolide (1)は(-)-scabrolide A (2)から脱水により得られることが容易に判明した（Figure 1b）。さらに、[5,5]-ビシクロラクトン 4 とシクロヘプテニルフラグメント 5 から合成される四環体3をγ-酸化し、合成の最後に感度の高い1,4-ジカルボニルモチーフを導入することを想定しています。4 と 5 の収束的なカップリングには、親電子性官能基と前求核性官能基の設置が必要であろう。二環式ラクトン 4 は、マイモンのエノン(6)(7)とメチレンシクロプロパン(MCP)との[3+2]-アニュレーションによりアクセスすることが可能である。最後に、エノン6および7は、いずれも容易に入手可能なキラルプール材料から誘導することができる8)。

私たちは、エノン6から二環式ラクトン4を得るために、アニュレーション法に着目して合成を開始した。野依らによって報告され、Bingerらによってさらに開発された環化法（スキーム1a）（10）は、パラジウム触媒によるトリメチレンメタン（TMM）環化付加化学（11）に補完的な位置選択性を与えるもので、この目標に適していると考えられた。シクロペンテノン(8)がニッケル触媒下でメチレンシクロプロパン(9)と環化反応を起こし、環化生成物10が得られることが報告された。私たちの系ではジアステレオ選択性が懸念されたが、（1）保護されたγ-ヒドロキシシクロペンテノンのルイス酸を介した共役付加の場合、オレフィンの立体障害面上で付加が起こることが知られている（12）、（2）ルイス酸としてトリエチルボランを用いた環化戦略であることに着目し、嬉しく思った。したがって、この環化法は官能基化シクロペンテノン6にうまく転用できると考えた。

実際、化合物6をBingerらの報告した条件にかけると(10)、γ-炭素上の立体的にかさばるt-ブチルジメチルシリルエーテル（OTBS）基に対する共付加により、環化付加体11が単一のジアステレオマーとして得られた（スキーム1b）。これらの条件では、40-60%の収率で再現性のない付加体11が得られたが、最適化の結果、75%の収率で目的の化合物に確実にアクセスすることができた（詳細については、Supporting Informationを参照）。まず、揮発性MCP（9）の合成には、安定した力価と操作性のために代替手順を採用した（Scheme 1c）。(13) 次に、配位子として P(m-Tol)3 を使用することで、活性ニッケル触媒の安定性と反応性を向上させました。さらに、電気泳動剤の活性化にはトリエチルボランが必要であることを実験で明らかにした。最終的に、ニッケル源とトリエチルボランの触媒担持量を10 mol %まで下げても、収率の低下は見られなかった。最適化されたプロトコールでは、日常的に数グラムの自転車11を得ることができた。

11をシャープレスでアリル酸化（14）し、四酸化ルテニウムで処理（15）すると、二酸12が得られた（スキーム2a）。還元し、注意深く酸性化すると、in situでラクトン化することができた。最後に、Steglichチオエステル化（16）により、チオエステル13が数グラム単位で得られた。西側フラグメントへのスケーラブルなアクセスが可能になったので、市販の(S)-ペリリルアルコールから2ステップで入手できる7からシクロヘプテニルカップリングパートナーを構築することに目を向けました。(17) 我々の意図するカップリング戦略は、フラグメント15にアリル求電子とビニル求核の両方を設置する必要があった。このため、α-ヨウ素化(18)とLuche還元(19)によりアルコール14が得られ、その後のエーテル化により適切なアリル求核剤が確保された。最後に、塩化トリブチルスズによるリチウム-ハロゲン交換とトラッピングを順次行うことにより、ビニルスタナン15が得られた。

そして、炭素骨格を収束的に組み立てるための舞台が整った。我々は、C-6/C-7結合の形成と塩基を介した環化により、中心環に必要なオールシス立体化学配置が得られると仮定した。Liebeskind-Sroglカップリング(20)により、グラムスケールで89%の収率で三環16を得ることができた。次に、C-12/C-13の環化について、付加/脱離の順序で検討した（詳細は、Supporting Informationを参照）。標準的なアミド塩基を用いた最初のスクリーニングでは、3への変換は微量であった（スキーム2b）。そこで、金属を添加することで、C-6の中心ケトンと近接するPMB-エーテルをキレートし、環化反応のための反応性コンフォメーションを確保することで、望ましいカップリングを促進できると考えた。亜鉛塩とマグネシウム塩の添加は反応性を向上させるが、収率は一定しない。対照実験では、ヨウ化亜鉛と2当量のLDAをあらかじめ混合する必要があり、このことは、この反応条件下でビスアミド亜鉛塩基が作用している可能性を示唆している。(21) 開発したプロトコルはグラムスケールで信頼性が高く、53%の収率で単一のジアステレオマーとして四環系3にアクセスできた。C-12とC-13の立体化学は、X線結晶構造解析で確認された。

炭素骨格を完全に組み立てたので、次にコアの酸化的装飾を追求した。クロム酸化剤(22)や従来のアリル酸化条件(23)を用いて1,4-ジカルボニルを設置しようとしたところ、分解または微量変換が起こった（詳細はスキーム2cとSupporting Informationを参照）。そこで、目的のエネジオンにアクセスするために、2段階の酸化的シーケンスを採用しました。ルボトム酸化では難解な混合物が生成したが、(24) 穏やかな塩基性条件下での好気性酸化では、α-ヒドロキシケトン 17 が単一のジアステレオマーとして 59% の収率で得られた。(25) これに伴うオレフィンの移動は、4環式コアの東側半球の環歪みの解放によって引き起こされたと考えられる。水酸基の立体化学はNMR分光法で特定できなかったが、その後の酸化的転位により重要でなくなった。標準的なクロム媒介条件とオキソアンモニウム塩(26)を用いると、目的の1,4-ジカルボニルが収率可変で得られた（Scheme 2d）。この変動は、生成物の不安定性の結果であると思われる。追加のスクリーニングにより、SiO2上で吸収させたPCC (27) は、70%の収率で確実に目的のエネジオンを提供することがわかった。

β-シロキシエーテルは酸性および塩基性条件下で脱離しやすいため、最後の脱保護は困難であることが判明した（スキーム2e）。最終的に、TASF/H2O (28)を用いて、脱保護と異性化を同時に行うことにより、(-)-スカブロリドA (2)を収率42%で得ることができました。合成サンプルの分光学的分析は、天然単離株のスペクトルデータ、およびFürstnerとStoltzが提供したデータと一致した。(4) 我々の合成戦略により、一度に20 mgを超えるバッチで(-)-scabrolide A (2)を調製することができました。さらに、(-)-scabrolide A (2)をBurgess試薬で処理することにより、(-)-yonarolide (1)を66%の収率で得ることができた。(29)

エノン6から(-)-scabrolide A (2)と(-)-yonarolide (1)をそれぞれ10ステップと11ステップ（最長直線配列）で効率よく全合成することができました。この合成戦略では、MCPを用いた強力なペンタンレーションにより、1回の操作で2つの重要な立体中心を確立することができました。この方法は、古典的なTMM-環化付加反応に類似しているが、ルイス酸とニッケル触媒の相乗効果により、直交する位置選択性とジアステレオ選択性を達成することができ、これまで全合成で使用されたことはない。炭素骨格は、タンデム環化/脱離カスケードから単一のジアステレオマーとして構築され、その後の化学選択的酸化反応によって目的の天然物にアクセスした。今回報告された戦略は、ノルセブラノイドの残りの天然物の合成に貢献するものであると確信している。

参考文献

1)

2) (-)-ヨナロリド (1) と (-)-スカブロリド Aの単離文献

3) 類縁体が細胞毒性を示す

4) 過去の全合成例 a) (−)-Scabrolide Aの全合成 DOI: 10.1021/jacs.0c02513 b) Scabrolide A and Nominal Scabrolide Bの全合成 DOI: 10.1021/jacs.1c12401

5) Cembranoid および Norcembranoid の合成のための情報 DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00083