文献情報
タイトル：Stereocontrolled preparation of 1,2-diol with quaternary chiral center
著者：Yoshihisa Murata, Tomoyuki Kamino, Seijiro Hosokawa*, Susumu Kobayashi (*Department of Applied Chemistry, Faculty of Science and Engineering, Waseda University)
基本情報：Tetrahedron Lett., 2002, 43, 45, 8021-8023.
受領日：2002/07/31
出版日：2002/11/04
DOI：10.1016/S0040-4039(02)01946-9
概要
キラルなオキサゾリジン-2-オンが結合した乳酸をチタンを用いてアルドール反応させることにより、4級不斉中心を持つ1,2-ジオールのエナンチオおよび立体選択的構築を達成した。また、エノラートアニオンの立体化学的性質から推定される遷移状態も示している。
日本語訳
マクロライド系やポリエーテル系抗生物質などの天然物には、4級不斉中心を持つ1,2-ジオールユニットが多く含まれ、この機能の立体制御は有機合成上興味深い課題となっている1)。最も実用的な方法論として、Sharplessらによって開発された置換オレフィンのエナンチオ選択的ジヒドロキシル化反応がある2)。一般にシンジオールの調製では高いエナンチオ選択性が得られるが、アンチジオールの場合は比較的低いe.e. が観察される3)。我々は最近、Evansの不斉補助基を有する乳酸誘導体から生成するチタンエノラートの立体選択的なアルドール反応について報告した4)。また、Scheme 1に示すように、水酸基の保護基によってアルドール反応の立体化学的経過が異なることを見出した4)5)。 しかし、得られた付加体は同時に環化反応を起こし、加水分解に強制条件を要するケトカルバミン酸 2 が得られるため、この方法はアンチアルドール調製のためには適していない。本論文では、Evansの不斉補助基の代わりにSuperQuats6)を使用することで、この方法論を改良したことを説明する。
(S)-ベンジルオキシプロピオン酸とそれに対応するL-バリン由来のSuperQuats類からSuperQuats類誘導体 5 を調製した。1 の場合と同様の方法で、SuperQuats 5 をLDAで処理し、続いてTiCl(O-i-Pr)3で処理し、次に得られたチタンエノラートをクロトンアルデヒドと反応させた。本反応は立体選択性が高く、アンチアルドール 6 とシンアルドール 7 が 11:1 の割合で得られた。アンチアルドール 6 の立体化学は、ジオール 8 を介して立体化学的に確立されたアセトニド 9 と相関することで明確に確立され、マイナーアイソマー 7 はEvansのオキサゾリジン-2-オン 1 の場合に類似しているように仮に割り当てられました（Scheme 2）4)。この結果に勇気づけられ、L-フェニルアラニンおよびD-フェニルグリシンからそれぞれ得られる対応するキラルオキサゾリジノン-2-オンからSuperQuats (10 および 12) を調製した。次に、チタンを介したクロトンアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ヘキサナールとのアルドール反応について検討した。その結果をTable 1, Table 2にまとめた。Table 1、Table 2 に示すように、アンチジオールの両エナンチオマー (2S,3S-11, 2R,3R–13) が優れた立体選択性で得られた。SuperQuatsを採用することにより、ケトカルバメートが形成されないことを再度言及しておく。
Evansのオキサゾリジン-2-オンと乳酸t-ブチルジメチルシリル誘導体の反応では、望ましくないケトカルバメートの生成を伴わずにシン-アルドールが得られたが（Scheme 1 の (2R,3S)-4 の調製）、対応する SuperQuats 14 のアルドール反応も検討した。予想通り、Scheme 3 に示すように、シンアルドール (2S,3R)-15 が高い収率と立体選択性 (91% 収率および >10:1 選択性) で得られました。
このように，保護基（TBS またはベンジル）と適切なキラルオキサゾリジノン-2-オンを選択することにより，第4級不斉中心を持つ 1,2-diolの相対的および絶対的な立体制御が可能になった。さらに、保護された第三級アルコールでアルドール付加体が得られたことも特筆すべき点である。
次に、反応の立体化学的経過を理解するために、エノラートのトラップが試みられた。ベンジル保護されたSuperQuats 12 から得られたエノラートアニオンをTESClで処理し、シリルエノールエーテル 16 を単一異性体として収率70%で得た。16 のE–O-エノラートの立体化学はNOE実験により決定した。一方、TBSで保護された SuperQuats 14 から Z–O-enolate を生成することは，単離された 17 の NMR 研究によって確認された．このように、Oとt-Me2Siとの間にNOE が観察された。正確なメカニズムは不明であるが、α-アルコキシル基とエノラートアニオンの電子的反発を考慮すると、E–O-エノラートが熱力学的に有利であり、ベンジルオキシ誘導体 12 の場合にはE–O-エノラート 16 が得られると推測された。一方、Z–O-エノラート 17 が選択的に生成するのは、E–O-エノラート中のTBS基とオキサゾリジノン部位の間の深刻な立体反発に起因する可能性がある。
これらの結果から、今回のチタンを介したアルドール反応の遷移状態として考えられるものをFigure 1に示す。すなわち、オキサゾリジノン-2-オンのカルボニル酸素がチタンに配位し、アルデヒドが低障害側（18 および 19 のフェニル基とは反対側）から接近してくるのである。今回のアルドール反応の相対的、立体化学的経過は、いずれも遷移状態 18 と 19 によって合理的に説明できる。
結論として、我々は四級不斉中心を含む 1,2-diols の一般的かつ立体選択的な合成経路を開発することができた。特に注目すべきは、保護基とオキサゾリジン-2-オンを適切に選択することで、すべてのキラル中心を制御できることである。本手法は、生物学的に興味深い化合物の合成に応用できる可能性があり、現在、さらなる研究が進行中である。
注釈
参考文献
1) Recent Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics; Lukacs, G.; Ohno, M., Eds.; Springer: Berlin, 1990.
2) Crispino, G. A.; Jeong, K.-S.; Kolb, H. C.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Sharpless, K. B., J. Org. Chem., 1993, 58, 3785–3786.
3) Corey, E. J.; Jardine, P. D.; Virgil, S.; Yuen, P.-W.; Connell, R. D., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 9243–9244.
4) Kamino, T.; Murata, Y.; Kawai, N.; Hosokawa, S.; Kobayashi, S., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5249–5252.
5) Mukaiyama et al. also reported a similar stereocontrolled preparation of syn- and anti-1,2-diol by choice of the protecting group of the E–O-enolate derived from glycolic acid. Benzyloxy derivative afforded an anti isomer through the coordination of the benzyloxy group to a Lewis acid, whereas the t-butyldimethylsiloxy derivative gave a syn isomer through an extended transition state. Therefore, the aldol reaction proceeds in a stereoselective manner regardless the stereochemistry of an enolate; Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Uchiro, H.; Kobayashi, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67, 1708–1716.
6) Davies, S. G.; Sangnee, H. J.; Szolcsanyi, P., Tetrahedron, 1999, 55, 3337–3354.
7) General procedure: To a solution of LDA (prepared from DIPA (46.7 μl, 356 μmol), and BuLi (2.6 M in hexane, 129 μl, 335 μmol) at −78°C for 15 min) was added a solution of 5 (71.1 mg, 223 μmol) at −78°C. After stirring for 30 min at −78°C, Ti(O-i-Pr)3Cl (1.0 M in hexane, 0.89 ml, 892 μmol) was added and the resulting mixture was stirred for 1 h at −40°C. After cooling to −78°C, crotonaldehyde (21.6 μl, 268 μmol) was added to the mixture which was additionally stirred at −40°C for 2 h. The reaction mixture was quenched with satd NH4Cl and stirred with Celite for 1 h at rt. Filtration and evaporation gave a crude oil, which was purified by column chromatography (hexane:AcOEt=10:1) to yield 6 (71.1 mg, 88%) and 7 (6.4 mg, 8%). 6: Rf=0.43 (hexane:AcOEt=2:1); [α]D 23 +33.7 (c 2.11 CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.98 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.32 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.67 (3H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 1.79 (3H, s), 2.12–2.16 (1H, m), 3.67 (bs, 1H), 4.26 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.63 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.89 (1H, t, J=7.3 Hz), 5.62 (1H, ddd, J=1.53, 8.2, 15.4 Hz), 5.77 (1H, dq, J=6.4, 15.6 Hz), 7.26–7.41 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17.0, 17.6, 17.7, 21.2, 21.5, 28.3, 30.0, 66.3, 68.2, 74.4, 82.6, 86.6, 127.4, 127.5, 128.2, 129.5, 129.6, 138.1, 152.5, 173.0; IR (neat) 3518, 2976, 1778, 1695, 1497, 1359, 1125, 971, 735, 698; HRFABMS: calcd for C22H32O5N ([M−H]+) 389.2281, found 389.2286.
8) 16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.76 (6H, q, J=1.95 Hz), 0.88 (3H, s), 1.00 (9H, t, J=1.94 Hz), 1.48 (3H, s), 4.76 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.81 (1H, s), 4.89 (1H, d, J=11.0) 7.25–7.45 (10H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.86, 6.72, 13.15, 23.80, 27.49, 69.68, 71.02, 81.71, 127.54, 127.63, 127.75, 128.16, 128.24, 128.24, 128.26, 134.79, 136.46, 137.96, 155.49. 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.00 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.85 (1H, s), 7.31–7.50 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) −5.21, −4.76, 17.98, 18.34, 23.69, 25.53, 27.97, 58.06, 69.00, 81