文献情報
タイトル：Syn Selective Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction Using Z,E-Vinylketene N,O-Acetal with Acetals
著者：Naoya Sagawa, Hiroki Moriya, Seijiro Hosokawa* (*Department of Applied Chemistry, Faculty of Science and Engineering, Waseda University)
基本情報：Org. Lett., 2017, 19, 250-253.
出版日：2016/12/21
DOI：10.1021/acs.orglett.6b03549
概要
(E)-3-ペンテン酸とL-バリンから得られる不斉補助基を有するZ,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いた立体選択的な向山アルドール反応に成功した。反応は円滑に進行し、高い立体選択性でシン付加体を得た。生成物はδ-アルコキシ-γ-メチル-α,β-不飽和イミドなどの構造を有しており、本反応は短時間でポリケチド合成に適用可能である。
日本語訳
遠隔不斉誘導は困難な課題として研究されてきたが、限られた方法論しか開発されていない1)。非環状ビニルケテンシリル N,O-アセタールの立体選択的なビニロガス向山アルドール反応 (VMAR) は、ポリケチド骨格が得られるため、天然物の合成に有力な方法であると考えられる2)。特に、アセタールとの反応では、保護されたポリケチド構造が得られるため、天然物への合成ルートが短縮される可能性がある。しかし、向山アルドール反応による立体選択的なsyn–δ-hydroxy-γ-methyl-α,β-unsaturated carboxylateの前例は少なく3)、anti–δ-hydroxy-γ-methyl-α,β-unsaturated carboxylateの前例も少ないと思われる4)。最近、我々はキラルな E,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタール 1 を用いたアセタールとの立体選択的な向山アルドール反応を報告した (Scheme 1, eq 1)5)。この反応により、立体選択的にポリプロピオネート骨格を有する合成付加物が得られた。ここでは、Z,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いた向山アルドール反応とアセタールの立体選択的な付加（Scheme 1, eq 2）を紹介する。
C2-メチル基が欠失したジエノールエーテル 3 を用いた不斉誘導は、3 のジエンが不斉補助基から遠く離れているため、ビニルケテンシリルN,O-アセタール 1 を用いた誘導より困難である。実際、アルデヒドとの反応 (Scheme 2) では、α-メチル基を欠失したジエノールエーテル 7 は低収率で中程度の立体選択性で付加体 8 を得たが (eq 4)、C2-メチル基を有する 5 では優れた選択性、収率で 6 を得た (eq 3)6)。これらの結果から、末端メチル基と不斉補助基を有する有効なビニルケテンシリルN,O-アセタールを探索することとなった。
まず，TBDPS 基を付加した安定なジエノールエーテルを，種々のルイス酸存在下，ビニロガス向山アルドール反応に供した (Table 1)。TiCl4とSnCl4はいずれも低い立体選択性で良好な収率で付加体を与えた (entry 1, 2)。一方、BF3･OEt2 および TMSOTf は高収率で付加体を与えるが、立体選択性は中程度であった (entry 3, 4)。TBS 付与ジエノールエーテルを用いた場合，C2 位に付加体が生成するため，付加体の収率は中程度であったが，立体選択性は向上した (entry 5)。3b をTMSOTfの存在下で処理すると，同等の立体選択性でより良い収率で 4 が得られた (entry 6)。そこで，シリル基としてTBSを、ルイス酸としてTMSOTfを採用し，さらに研究を進めた。
次に、様々な不斉補助基を検討した（Table 2）。ベンジル基とシクロヘキシル基を有するオキサゾリジノンは，C2位での反応により収量が減少するが，同等の立体選択性で付加体を得た（entry 2, 3）。C4′位にイソプロピル基，C5′位にジメチル基を有するオキサゾリジノンのSuperQuats7)を不斉補助基として用いた場合、3e のジエンのC4位で反応が進行し，高収率と高立体選択性で付加体 4 を得た（entry 4）。C5′位にジフェニル基を有するSuperQuats8)およびC4′位にベンジル基を有するSuperQuatは収率と選択性が低下する（entry 5，6，7）。そこで、3e をビニルケテンシリル N,O-アセタール、TMSOTfをルイス酸として最適な条件を決定した。
(E)-3-ペンテン酸 99)からビニルケテンシリル N,O-アセタール 3e を調製した (Scheme 3)。カルボン酸 9 を混合無水物に変換し、これをリチウム化オキサゾリジノン 10 と反応させ、イミド 11 を得 た。イミド 11 を TBSCl の存在下NaHMDSで処理すると、Z,E-ジエン 3e が立体選択的に得られた。このジエンの立体化学は、H3とTBSのメチル基とのNOE相関、およびH3とH4のカップリング定数 (J = 15.0 Hz) によって決定された。また、Figure 1に示すように、結晶 3e はX線結晶構造解析を用いて特性評価を行った。結晶 3e の側面図から、不斉補助基がジエン鎖と40°の角度で横たわっていることがわかる（Figure 1B）。オキサゾリジノン環のC4′の位置にあるイソプロピル基は、TBS基をジエンの反対側に誘導している。さらに、C5′の位置にあるメチル基の1つがTBS基をさらに押し下げた。立体反発の結果，TBSのメチル基の1つはジエン鎖の下を向いていた。H4′とTBSのメチル基の1つ、およびH3とTBSの別のメチル基の間のNOE相関は、結晶中のコンフォメーションがCDCl3溶液中で取られる可能性を示していた（Scheme 3）。
次に、キラルなビニルケテンシリルN,O-アセタール 3e を用いて、種々のアセタールとのビニロガス向山アルドール反応を行った (Table 3)。4-ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールおよびジベンジルアセタールとの反応により、4i および 4j が高い立体選択性で高収率で得られた（Table 3、entry 2, 3）。p-および m-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールでも 4k および 4l がそれぞれ良好かつ高い立体選択性で高収率で得られた（entry 4, 5）。しかし、p-ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタールは、安定化されていないカチオンの生成が遅いため、低収率で中程度の立体選択性で 4m を生成した（entry 6）。脂肪族アセタールの場合、水とプロトンを除去したモレキュラーシーブ4Aの存在下で反応がスムーズに進行し、高収率、高立体選択性で 4 が得られた（entry 7-11）10)。メチル基、エチル基を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、ジメチルアセタール、ジベンジルアセタールのいずれもシン付加体 4 を与えた。二置換オレフィンを含むα,β-不飽和アルデヒドから誘導されたジベンジルアセタールは、保護されたアリルアルコールを高い立体選択性で高収率で得た（entry 12, 13）。
一方，Z,Z-ジエン 1211)を用いた VMAR では、14 および 15 を含む 4種類のジアステレオマーの混合物がほぼ等しい比率で主要生成物となった (Scheme 4)。これらの結果は、反応した Z,Z-ジエン 12 が 4Rアイソマーに優位に変換されることを示唆した。
3e の X線結晶構造解析とNOE（Figure 1）、3e を用いた立体選択的な向山アルドール反応（Table 3）、12 との反応（Scheme 4）から、Scheme 5 に示すような遷移状態を提案した。アセタール由来のオキソニウムカチオンは、ジエンの下に位置するTBSのメチル基との立体反発を避けるため、ジエンの上面から接近し、遷移状態 16 が有利になり4S,5R-異性体 4 が生成すると思われる。一方、Z,Z-ジエン 12 を用いたVMARは、ジエンの上面からの求電子剤の接近を含む2種類の有利な遷移状態 17 および 18 を経て12)、それぞれ4R,5S-アイソマー 15 および4R,5R-アイソマー 14 を生成することが確認された。これらの遷移状態において，オキサゾリジノンのC4′位のイソプロピル基とC5′位の1つのメチル基がTBS基の位置を指示し，ジエンの接近面を決定していたことは興味深い。このユニークな立体制御システムにより、遠隔不斉誘導が実現した。C2 メチル基を有する 1 の反応（Scheme 1, eq 1）では、不斉補助基のイソプロピル基との立体反発を避けるため、ジエン下面から求電子することになった。しかし、C2-メチル基を持たないビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いた本反応では、TBSのメチル基との立体反発を避けるために、ジエンの上面からビニロガス向山アルドール反応を行った。
さらに、アルデヒド 19 から 4t のワンポット合成を検討した（Scheme 6）。BnOTMSとTMSOTf (0.2 equiv) を用いてアセタール類を調製した後、得られた混合物に 3e を添加した5)。反応は円滑に進行し、高い立体選択性で 4t を高収率で得た。
結論として、(E)-3-ペンテン酸由来のビニルケテンシリル N,O-アセタールを用いた立体選択的な向山アルドール反応が開発された。この反応は遠隔不斉誘導により進行し、δ-アルコキシ-γ-メチル-α,β-不飽和イミドを有するシン付加体を得た。SuperQuatsは、TBSのメチル基がジエンの片面を覆うように誘導するのに有効な不斉補助基であった。注目すべきは，C2-メチルを欠くビニルケテンシリルN,O-アセタールに，C2-メチルを有するビニルケテンシリルN,O-アセタールの面とは反対の面から親電子が接近していることである。本反応の生成物はポリケチド構造を有するため、天然物合成に有用である。当研究室では、この反応を利用した生理活性ポリケチドの合成研究を進めている。
注釈
1) 遠隔不斉誘導反応の研究事例 (a) ラジカルリレー機構によるステロイドの遠隔官能基化 (b) 遠隔不斉誘導．環状ヒドロホウ化反応による非環状ジオールへの立体選択的アプローチ (c) スルホキシドを用いた非環状系における遠隔オレフィンの分子内ヒドロキシル化反応 (d) 1,7-不斉誘導によるケトボロン酸還元 (e) (f) 炭素鎖に沿った情報伝達による超遠隔立体構造制御 (g) 1,60以上の不斉誘導によるフォールダマーを介した遠隔立体制御
2) 遠隔不斉誘導反応の応用例 (a) 新たな遠隔不斉誘導を用いた(+)-pedamideの全合成 (b) メチルケトンアルドール付加反応における1,5-不斉誘導 (c) (ジエン)鉄トリカルボニル錯体の1,3-移動反応を利用した遠隔不斉誘導 (d) 抗真菌性マクロライド系抗生物質(+)-Roxaticinの合成 (e) 初の再編成されたネオクレロダンジテルペノイドの合成。(-)-Teubrevin Gへの効率的なアクセスを目指した完全位置選択的三置換フラン環化および中環アルキル化法の開発 (f) 遠隔不斉誘導による(-)-Galanthamineの全合成 (g)
3) 向山アルドール反応による立体選択的なsyn–δ-hydroxy-γ-methyl-α,β-unsaturated carboxylateの合成の前例 (a) ビニロガス向山アルドール反応によるポリケチドセグメントのエナンチオ選択的合成 (b) E,E-ビニルケテンシリルN,O-アセタールを用いたシン選択的小林アルドール反応
参考文献
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